Лефлуномид (Leflunomidum)- описание вещества, инструкция, применение, противопоказания и формула

Содержание

  • Структурная формула
  • Латинское название вещества Лефлуномид
  • Фармакологическая группа вещества Лефлуномид
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Характеристика вещества Лефлуномид
  • Фармакология
  • Применение вещества Лефлуномид
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Лефлуномид
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Лефлуномид
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Связанные новости
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Лефлуномид

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Лефлуномид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Лефлуномид

Ингибитор синтеза пиримидинов. Молекулярная масса — 270,2.

Фармакология

Механизм действия обусловлен ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, участвующего в синтезе пиримидинов.

Фармакокинетика

После приема внутрь лефлуномид метаболизируется в активный метаболит А77 1726 (далее обозначаемый как М1), который обуславливает действие препарата in vivo .

Лефлуномид в плазме крови выявляется в следовых количествах, поэтому при фармакокинетических исследованиях определялись концентрации М1.

После приема внутрь Cmax достигается через 6–12 ч. Время полужизни в плазме длительное ( Т1/2 около 2 нед). Для быстрого достижения равновесной концентрации М1 в плазме крови в клинических испытаниях использовалось применение нагрузочной дозы препарата по 100 мг в течение 3 дней. Показано, что без предварительной нагрузочной дозы концентрация М1 в плазме достигает равновесных значений в течение 2 месяцев. Результирующие концентрации М1 в плазме крови, определяемые после приема нагрузочных и последующих терапевтических доз лефлуномида, показывают, что плазматические уровни М1 являются дозозависимыми. Определение фармакокинетических параметров М1 проводили после приема внутрь лефлуномида в суточных дозах 5, 10 и 25 мг в день (предварительные нагрузочные дозы – 50, 100 и 100 мг соответственно) у больных ревматоидным артритом (n=54). Через 24 ч после нагрузочной дозы концентрации М1 составляли 4,0±0,6; 8,4±2,1 и 8,5±2,2 мкг/мл соответственно; через 24 ч после приема терапевтических доз и в состоянии равновесия – 8,8±2,9; 18±9,6 и 63±36 мкг/мл.

Биодоступность таблетированной формы лефлуномида — 80%. Совместный прием внутрь таблеток лефлуномида и жирной пищи не оказывает существенного влияния на уровень М1 в плазме крови.

М1 имеет низкий объем распределения (0,13л/кг) и высокую степень связывания с плазматическим альбумином (>99,3%) у здоровых пациентов. Показано, что связывание с белками является линейным при терапевтических концентрациях. Уровень несвязанной фракции М1 несколько выше у больных ревматоидным артритом и приблизительно удваивается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Механизм и значение этих повышений неизвестны.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (М1) и нескольких второстепенных метаболитов. Из второстепенных метаболитов только 4-трифторметилаланин (ТФМА) количественно определяется у некоторых пациентов в низких концентрациях. Родственные соединения редко определяются в плазме. В настоящее время не выявлены специфические места метаболизма лефлуномида. На основании исследований in vivo и in vitro можно предположить участие в этом процессе гастроинтестинальной стенки и печени. Специфические ферменты метаболизма лефлуномида не выделены, однако показано участие цитоплазматической и микросомальной фракций клеток печени в метаболизме соединения.

Активный метаболит М1 выводится как путем последующего метаболизма и экскреции почками, так и посредством прямого выведения с желчью. В 28-дневном исследовании путей выведения соединения (n=3), с использованием однократной дозы радиоактивно меченного препарата, показано, что около 43% радиоактивной дозы выводится с мочой и 48% — с фекалиями. Последующий анализ образцов показал, что основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и дериваты М1. Основным метаболитом в фекалиях являлся М1. Из этих двух путей выведение с мочой было более значимым в первые 96 ч, после чего доминировал второй путь экскреции. В исследовании с в/в введением М1 клиренс был равен 31 мл/ч.

В малых исследованиях с использованием активированного угля (n=1) и колестирамина (n=3) для облегчения выведения ЛС значения Т1/2 М1 из плазмы in vivo снижались с более чем 1 недели до приблизительно 1 дня. Сходные снижения Т1/2 наблюдались у группы добровольцев (n=96), участвовавших в исследованиях с колестираминовой нагрузкой. Этот факт дает основания предполагать, что повторное всасывание из желчи вносит основной вклад в поддержание длительного Т1/2 М1 из плазмы. Исследования, проводимые при применении гемодиализа и амбулаторного перитонеального диализа, показывают, что М1 не диализируется из плазмы и перитонеальной жидкости.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Достоверных половых и возрастных различий в фармакокинетике М1 in vivo не выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ в Фазе III исследований показывает, что у курильщиков клиренс возрастает на 38% по сравнению с некурящими; однако нет различий в клинической эффективности (лефлуномида) у курящих и некурящих.

У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе или лабораторном перитонеальном диализе (n=6), после однократного приема ЛС не выявлено значимого влияния на уровни циркулирующего М1. Фракция несвязанного М1 была практически удвоена, но механизм этого возрастания не известен. В свете того, что почки участвуют в процессе выведения препарата и при отсутствии адекватных исследований при применении лефлуномида у больных с почечной недостаточностью, следует соблюдать осторожность при назначении лечения этим препаратом.

Исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику М1 не были проведены. Принимая во внимание метаболизм лефлуномида в активные метаболиты, роль печени в элиминации и рециркуляции в организме лекарств, возможный риск возрастания гепатотоксичности, применение лефлуномида у больных с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность

В двухлетних исследованиях на крысах канцерогенность лефлуномида не была выявлена при пероральных дозах, вплоть до максимально переносимой — 6 мг/кг (приблизительно 1/40 максимальной системной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Однако в двухгодичных исследованиях на мышах-самцах наблюдалось увеличение случаев образования лимфомы при максимальной исследованной пероральной дозировке 15 мг/кг (1,7-кратной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). В тех же исследованиях у мышей-самок наблюдалось сочетанное, дозозависимое повышение образования бронхоальвеолярных аденом и карцином при возрастающих дозах, начиная с 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Значение этих данных относительно клинического использования лефлуномида не определено.

Лефлуномид не проявлял мутагенности в тесте Эймса, тесте внепланового синтеза ДНК и/или тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка. Также лефлуномид не проявлял кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo и в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайских хомячков in vivo . Однако 4-трифторметиланилин (ТФМА), второстепенный метаболит лефлуномида, проявлял мутагенные свойства в тесте Эймса и в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка и показал кластогенные свойства в тесте хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка in vitro . ТФМА не показал кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo или цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайского хомячка in vivo .

Лефлуномид не влияет на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозировках до 4,0 мг/кг (ориентировочно 1/30 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

Клинические испытания

Эффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в 3 контролируемых испытаниях. Облегчение симптоматики оценивалось с помощью Критерия ответа ACR20, который является комплексом клинических, лабораторных и функциональных исследований при РА (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов). «ACR20 респондером» является пациент с РА, у которого наблюдается 20% или более улучшение при оценке числа болезненных/воспаленных суставов и в 3 из следующих 5 критериев: общей оценки состояния врачом, общей оценки состояния пациентом, показателя инвалидизации (по модифицированной анкете оценки здоровья — MHAQ- Modified Health Assessment Questionnaire), визуального аналога болевой шкалы и показателя СОЭ или концентрации С-реактивного белка. «ACR20 респондером в конечной точке» является пациент, у которого на момент окончания исследований наблюдалось 20% или более улучшение по указанным выше параметрам. Задержка в прогрессировании структурных повреждений суставов в сравнении с контролем определялась с помощью шкалы Шарпа путем общего подсчета краевых эрозий и сужений суставных щелей кистей/запястий и переднего отдела стоп.

В начале клинических испытаний все пациенты, которым был назначен лефлуномид, принимали нагрузочную дозу 100 мг/день в течение 3 дней.

В клинических испытаниях US301 в США были рандомизированы 482 пациента с активной формой РА продолжительностью не менее 6 мес. Пациенты получали лефлуномид в дозировке 20 мг/день (n=182), или метотрексат с возрастающей дозировкой от 7,5 до 15 мг в неделю (n=182), или плацебо (n=118). Все пациенты принимали фолиевую кислоту по 1 мг дважды в день. Время лечения составляло 52 нед .

В исследованиях MN301 в Европе были рандомизированы 358 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид 20 мг/день (n=133), или сульфасалазин 2,0 г/день (n=133), или плацебо (n=92). Продолжительность лечения – 24 нед . Клинические испытания MN303 в Европе являлись дополнительным 6-месячным плацебо-неконтролируемым продолжением исследований MN301, результатом которых было сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина в течение 12 мес.

В клинических испытаниях MN302 в Европе были рандомизированы 999 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид по 20 мг/день (n=501), или метотрексат в возрастающей дозировке от 7,5 до 15 мг в неделю (n=498). 10% пациентов дополнительно принимали фолиевую кислоту. Время лечения составляло 52 нед .

Результаты клинических испытаний

По данным Критерия ответа ACR20 в конечной точке, количество больных РА с улучшениями при лечении лефлуномидом было статистически достоверно выше в сравнении с ответом на плацебо: 41% и 18% соответственно в группе US301, 49% и 28% соответственно в группах MN301/303. По этой модификации Критерия ответа ACR20 эффективность лечения была стабильной с течением времени и составляла через 6 мес 41%, а через 12 мес — 49%. Достоверных различий в эффективности лечения между лефлуномидом и метотрексатом и между лефлуномидом и сульфасалазином не выявлено.

По основной модификации ACR20 статистически значимый эффект лечения лефлуномидом у группы US301 в сравнении с плацебо определялся уже через 1 мес после начала терапии (38 и 20% соответственно), достигал максимума и стабилизировался на 3–6 мес (50–55 и 26–30% соответственно) и практически не изменялся в течение последующих 6 мес.

В таблице 1 представлены в сравнении количества (в % от общего числа) ACR20, ACR50 и ACR70 отвечающих пациентов с РА, у которых наблюдалось, соответственно, 20, 50 или 70% интегральное улучшение по исследуемым параметрам (табл. 2).

Сравнительные результаты клинических исследований лефлуномида

Исследуемая группа Критерий ответа
ACR 20% ACR 50% ACR 70%
Плацебо-контролируемые исследования
US301 (12 мес)
лефлуномид (n=178) 52,2 1 34,3 1 20,2 1
плацебо (n=118) 26,3 7,6 4,2
метотрексат (n=180) 45,6 22,8 9,4
MN301 (6 мес)
лефлуномид (n=130) 54,6 2 33,1 2 10,0 2
плацебо (n=91) 28,6 14,3 2,2
сульфасалазин (n=132) 56,8 30,3 7,6
Плацебо-неконтролируемые исследования
MN302 (12 мес)
лефлуномид (n=495) 51,1 31,1 9,9
метотрексат (n=489) 65,2 43,8 16,4

1 — подсчет состояния 28 суставов
2 — визуальный аналог болевой шкалы (0 — нет боли, 10 — максимум)

По данным рентгенологических исследований структурных поражений суставов, оцениваемых по шкале Шарпа, лечение лефлуномидом по сравнению с плацебо статистически достоверно замедляет скорость прогрессирования РА. У пациентов группы US301 этот параметр составил 0,5 единицы в год при скорости 2,2 единицы в случае плацебо, а в исследованиях MN301/303 наблюдалась стабилизация процесса, тогда как при приеме плацебо скорость рентгенологического прогрессирования была 5,5 единиц в год. Достоверных различий при лечении лефлуномидом и метотрексатом или лефлуномидом и сульфасалазином не наблюдалось.

Применение вещества Лефлуномид

По данным Physician Desk Reference (2005), лефлуномид показан у взрослых для лечения активного РА, снижения объективных симптомов и улучшения субъективного состояния больных, задержки образования краевых эрозий суставов и сужений суставных щелей, выявляемых рентгеноскопически. Лечение ацетилсалициловой кислотой, НПВС и/или низкими дозами кортикостероидов может быть продолжено при терапии лефлуномидом. Комбинированное использование лефлуномида с противомалярийными препаратами, препаратами золота для внутримышечного введения или приема внутрь, пеницилламином, азатиоприном и метотрексатом достаточно не исследовано.

Противопоказания

Ограничения к применению

Возможность иммунодепрессии

Лефлуномид не рекомендуется пациентам с тяжелыми иммунодефицитами, дисплазией костного мозга, тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями.

В немногочисленных сообщениях указывалось на выявление панцитопении при приеме лефлуномида. В большинстве этих случаев больные получали совместное лечение метотрексатом или другими иммунодепрессивными препаратами, или терапия этими соединениями была отменена перед исследованием; в некоторых случаях у пациентов в анамнезе были выявлены существенные гематологические нарушения. При лечении таких пациентов лефлуномидом терапия должна проводиться с осторожностью и под постоянным клиническим и гематологическим контролем. Использование лефлуномида в комбинированной терапии с метотрексатом в контролируемых исследованиях адекватно не изучено.

При выявлении угнетения костного мозга у пациента, принимающего лефлуномид, лечение этим препаратом должно быть прекращено, и для быстрого снижения в плазме крови концентрации активного метаболита лефлуномида необходимо использовать колестирамин или активированный уголь (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

В случае, когда принято решение замены лефлуномида другим противоревматическим препаратом с известными гематодепрессивными свойствами, является разумным продолжать контролировать гематотоксичность из-за возможного взаимного наложения системного действия обоих препаратов. Выведение лефлуномида с помощью колестирамина или активированного угля может снизить этот риск, но может и ухудшить состояние больного, восприимчивого к лечению лефлуномидом.

Кожные реакции

Имеются сообщения об отдельных случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза у больных, принимавших лефлуномид. В случае развития у пациента, принимающего лефлуномид, одного из этих состояний, необходимо прервать терапию лефлуномидом и провести рекомендованную процедуру выведения препарата (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Гепатотоксичность

В клинических испытаниях лечение лефлуномидом у определенного числа пациентов было связано с повышением активности печеночных ферментов, в первую очередь АЛТ и АСТ; эти эффекты в большинстве случаев были обратимыми. Большинство повышений активности трансаминаз было средним (≤2-кратной верхней границы нормы, ВГН) и обычно снижалось при продолжении лечения. Существенные повышения (>3-кратной ВГН) выявлялись нечасто и были обратимыми при снижении дозировки или прерывании лечения. В таблице 3 представлены данные о повышении активности печеночных ферментов, определявшиеся при клинических испытаниях ежемесячно. Необходимо отметить, что отсутствие применения фолиевой кислоты в клинических испытаниях MN302 ассоциируется с большей частотой повышения активности печеночных ферментов при лечении метотрексатом.

Активность печеночных трансаминаз в клинических исследованиях

Параметры US301 MN301 MN302 *
Лефлуномид Плацебо Метотрексат Лефлуномид Плацебо Сульфасалазин Лефлуномид Метотрексат
АЛТ >3 ВГН (n, %)
Возврат к ≤2 ВГН :
8 (4,4)
8
3 (2,5)
3
5 (2,7)
5
2 (1,5)
2
1 (1,1)
1
2 (1,5)
2
13 (2,6)
12
83 (16,7)
82
Время подъема
0-3 мес
4-6 мес
7-9 мес
10-12 мес
6
1
1
1
1
1
1
3
1
2


1


2


7
1

5
27
34
16
6
АСТ >3 ВГН (n, %)
Возврат к ≤2 ВГН :
4 (2,2)
4
2 (1,7)
2
1 (0,6)
1
2 (1,5)
2
0
5 (3,8)
4
7 (1,4)
5
29 (5,8)
29
Время подъема
0-3 мес
4-6 мес
7-9 мес
10-12 мес
2
1
1
1
1


1

2





4
1

3
1

3
10
11
8

*-только 10% пациентов в MN302 принимали фолат. Все пациенты в US301 получали фолат

Уровень активности АЛТ должен быть основным диагностическим показателем наличия гепатотоксичности и в начале контролироваться с месячными интервалами, затем, при стабилизации, интервалы определяются по индивидуальной клинической ситуации. Рекомендуется следующее руководство регулирования дозировки или прерывания терапии, основывающееся на опасности и продолжительности подъема значения активности АЛТ : при постоянном повышении активности АЛТ >2-кратной ВГН , снижение дозы до 10 мг/день может позволить продолжить прием лефлуномида. Если, несмотря на снижение дозировки, подъем активности АЛТ продолжает сохраняться в границах >2-кратной, но ≤3-кратной ВГН при желательности продолжения лечения рекомендуется проведение биопсии печени. Если повышение >3-кратной ВГН длительно сохраняется, несмотря на снижение дозировки, терапию лефлуномидом следует прервать, назначить прием колестирамина и, при необходимости, повторить прием колестирамина (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Наблюдались отдельные случаи повышения активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Доклиническая стадия заболевания печени

В связи с фактом вероятного риска усиления токсического действия на печень, ролью печени в активации, выведении и рециркуляции лекарств, применение лефлуномида не рекомендуется у пациентов с существенным нарушением функций печени или инфицированных вирусами гепатита B или C.

Читайте также:  Облепиха от давления: как влияет на показатели — повышает или понижает их?

Малигнизация

Риск малигнизации, особенно лимфопролиферативных заболеваний, возрастает с применением некоторых ЛС с иммунодепрессивным действием. Лефлуномид обладает возможностью иммунодепрессивного действия. В клинических испытаниях с применением лефлуномида не наблюдалось увеличения частоты малигнизации или возникновения лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения возможного риска проявления этих процессов необходимы более широкие и длительные исследования.

Методика выведения препарата

Рекомендуется следующая методика выведения препарата, позволяющая достигать его неопределяемого в плазме уровня (менее чем 0,02 мг/л или 0,02 мкг/мл) после прекращения лечения лефлуномидом:

1) прием колестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать колестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня М1 в плазме);

2) контролировать меньшие чем 0,2 мг/л (0,2 мкг/мл) уровни М1 в плазме 2 независимыми тестами по меньшей мере 14 дней. Если плазменные уровни выше чем 0,02 мг/л, необходим дополнительный прием колестирамина.

Без применения методики выведения плазматический уровень М1 может не достигнуть значений менее 0,02 мг/л в течение 2 лет, в зависимости от индивидуальных вариаций клиренса.

Применение при беременности и кормлении грудью

Лефлуномид может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. Лефлуномид обладал тератогенностью при пероральном введении крысам во время органогенеза в дозе 15 мг/кг (в основном анофтальмия или микрофтальмия и внутренняя гидроцефалия). Системная экспозиция у крыс при этой дозе составляла приблизительно 1/10 уровня экспозиции, основанной на AUC , у человека. При этих условиях лефлуномид также вызывал снижение веса тела самок и усиление эмбриолетальности и снижение веса плодов выживших новорожденных. У кроликов пероральное введение лефлуномида в дозе 10 мг/кг во время органогенеза приводило к образованию сращенных диспластичных сегментов грудины. Уровень экспозиции при этой дозе был практически равен максимальному уровню экспозиции, основанной на AUC , у человека. При дозе 1 мг/кг лефлуномид не проявлял тератогенности у крыс и кроликов.

При воздействии на самок-крыс лефлуномидом в дозе 1,25 мг/кг, начиная за 14 дней до скрещивания и кончая завершением лактации, наблюдается снижение выживаемости потомства более чем на 90%. Уровень системной экспозиции при дозе 1,25 мг/кг был около 1/100 уровня экспозиции у человека, основанной на AUC .

Применение у женщин детородного возраста. Адекватных и строго контролированных исследований по оценке действия лефлуномида у беременных женщин проведено не было. Однако основываясь на данных исследований на животных, лефлуномид может повышать риск гибели плода при приеме в период беременности. Женщинам детородного возраста нельзя начинать лечение лефлуномидом до исключения беременности и (или) подтверждения использования надежной контрацепции. Перед началом лечения лефлуномидом пациентки должны быть в полном объеме проконсультированы о потенциальной серьезной опасности для плода.

Пациентки должны быть предупреждены, что при любой задержке наступления менструации или другой причине, предполагающей беременность, они должны немедленно известить врача для прохождения теста на беременность, и, при положительном результате, врач и пациентка должны обсудить риск для беременности. Вероятно, что быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при использовании методики выведения препарата, при первой задержке менструации, сможет снизить риск применения лефлуномида для плода.

Всем женщинам детородного возраста после прекращения лечения лефлуномидом рекомендуется пройти процедуру выведения препарата. Женщинам, проходящим лечение лефлуномидом и желающим забеременеть, необходимо прервать прием препарата и пройти процедуру его выведения, включающую подтверждение снижения уровня метаболита М1 в плазме ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Полагают, на основании данных исследований у животных, что при концентрации активного метаболита М1 в плазме человека ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) риск минимизирован.

Категория действия на плод по FDA — X.

Кормление грудью. Лефлуномид нельзя применять при кормлении грудью. Неизвестно, выделяется ли лефлуномид с грудным молоком. Поскольку многие ЛС проникают в молоко кормящих женщин, существует вероятность возникновения под влиянием лефлуномида серьезных неблагоприятных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Однако решение о начале лечения лефлуномидом или продолжении грудного вскармливания должно приниматься с учетом важности препарата для матери.

Побочные действия вещества Лефлуномид

Побочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ≥3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).

Побочные действия лефлуномида

2 — гипертензия, как состояние, возникшее до начала испытаний, присутствовала во всех группах по исследованию действия лефлуномида в III фазе испытаний. Анализ случаев вновь возникшей гипертензии показывает отсутствие различий среди исследуемых групп.

В дополнение представлены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с РА, проходивших лечение лефлуномидом в контролируемых клинических испытаниях, с частотой от 1% до мм 3 (редко). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались отдельные случаи панцитопении, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и многоформной эритемы.

Взаимодействие

В in vivo исследованиях по взаимодействию ЛС выявлено несущественное взаимодействие между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами для внутреннего применения, и циметидином.

In vitro исследования связывания ЛС с белками показали отсутствие воздействия варфарина на связывание белками активного метаболита М1. В то же время было показано, что М1 увеличивает на 13–50% содержание свободных фракций диклофенака, ибупрофена и толбутамида в концентрациях клинического диапазона. In vitro исследования метаболизма лефлуномида показали, что М1 ингибирует CYP2C9 , который отвечает за метаболизм НПВС . Показано, что М1 ингибирует образование 4-гидроксидиклофенака из диклофенака in vitro . Клиническая значимость этих данных не известна, однако в клинических испытаниях широко использовалось сопутствующее применение НПВС и подобных эффектов не наблюдалось.

Прием колестирамина или активированного угля пациентами (n=13) и добровольцами (n=96) приводит к быстрому и достоверному снижению в плазме М1 (см. «Меры предосторожности»).

Метотрексат. У 30 пациентов совместный прием лефлуномида (100 мг/день в течение 2 дней, далее – 10–20 мг/день) и метотрексата (10–25 мг/нед с фолиевой кислотой) показал отсутствие фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Однако совместный прием увеличивает риск гепатотоксичности.

Гепатотоксичные препараты. Возрастание побочных эффектов может проявиться при совместном приеме лефлуномида и гепатотоксичных соединений. Это необходимо принять во внимание, когда такие препараты применяются сразу после лечения лефлуномидом без предварительного использования процедуры выведения лефлуномида. В небольшом исследовании (n=30) при совместном применении лефлуномида и метотрексата у 5 из 30 пациентов наблюдались 2–3-кратные подъемы активности ферментов печени. Эти подъемы снижались: в 2-х случаях — при продолжении приема обоих препаратов, в 3-х случаях — после отмены лефлуномида. Более чем 3-кратное увеличение наблюдалось у других 5 пациентов. Эти подъемы снизились: у 2-х пациентов – при продолжении приема обоих препаратов, у 3-х — после отмены лефлуномида.

Рифампицин. При совместном приеме однократной дозы лефлуномида и многократных доз рифампицина уровни М1 повышались приблизительно на 40% по сравнению с их значением без приема рифампицина. Поэтому в связи с возможностью повышения уровней лефлуномида при его многократном применении, при совместном использовании с рифампицином, необходимо проявлять осторожность.

Передозировка

Данные, касающиеся передозировки лефлуномида при применении его у людей, отсутствуют. В острых токсикологических экспериментах на мышах и крысах минимальными токсическими дозами при пероральном применении лефлуномида были 200–500 мг/кг и 100 мг/кг, соответственно (приблизительно более чем в 350 раз выше максимальной рекомендуемой человеку дозы). В случае значительной передозировки или проявления токсичности, для ускорения выведения препарата, рекомендуется прием колестирамина или активированного угля (см. «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Пути введения

Меры предосторожности вещества Лефлуномид

Необходимость в выведении препарата. Активный метаболит лефлуномида медленно выводится из плазмы. В случаях проявления высокой токсичности лефлуномида и/или гиперчувствительности, необходимо применение методики выведения препарата для более быстрого снижения концентрации ЛС в плазме после прекращения терапии лефлуномидом. Пролонгированный прием колестирамина или активированного угля является необходимым для достижения быстрого и достаточного выведения, длительность приема может изменяться в зависимости от клинического статуса пациента. Колестирамин, принимаемый внутрь в дозировке 8 г 3 раза в день в течение 24 ч тремя здоровыми добровольцами, снижал плазматические уровни М1 в течение 24 ч приблизительно на 40%, а в течение 48 ч – на 49–65%. Было показано, что прием активированного угля (порошок в виде суспензии) внутрь или через желудочный зонд (по 50 г каждые 6 ч в течение 24 ч) приводит к снижению плазматических концентраций активного метаболита М1 на 37% за 24 ч и на 48% за 48 ч. Эти процедуры выведения препарата могут быть повторены в случае клинической необходимости.

Почечная недостаточность. В исследованиях с однократным приемом лефлуномида было показано, что у пациентов, прошедших процедуру гемодиализа, концентрация свободного М1 в плазме удваивается. Однако нет клинических данных о применении лефлуномида у больных с почечными нарушениями. Поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной группы больных.

Вакцинация. Клинические данные об эффективности и безопасности вакцинации во время лечения лефлуномидом отсутствуют. Однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Необходимо учитывать длительность времени полужизни лефлуномида при намерении введения живой вакцины после прекращения терапии лефлуномидом.

Лабораторные исследования. Уровень активности АЛТ является основным диагностическим показателем гепатотоксичности и должен контролироваться ежемесячно, а затем, при стабилизации, определяться по индивидуальной клинической ситуации.

У пациентов с повышенным риском проявления гематотоксичности должен быть гарантирован более тщательный контроль, включая гематологический (см. «Ограничения к применению. Возможность иммунодепрессии»).

В связи со специфическим действием на щеточную каемку почечных проксимальных канальцев, лефлуномид вызывает ускорение выведения мочевой кислоты (урикозурический эффект). У некоторых пациентов отдельно наблюдается гипофосфатурия. Эти эффекты совместно не наблюдаются и не являются альтернативными друг другу.

Применение у мужчин. Доступная информация не дает оснований для предположения, что применение лефлуномида повышает риск зависимой от мужчины фетальной токсичности. Экспериментов на животных, посвященных оценке этого специфического риска, не проводилось. Для минимизации любого возможного риска мужчины, желающие стать отцами, должны прервать лечение лефлуномидом и принимать колестирамин внутрь по 8 г 3 раза ежедневно в течение 11 дней.

Использование в педиатрии. Безопасность и эффективность лефлуномида при применении у детей не исследована. Использование лефлуномида пациентами моложе 18 лет не рекомендуется.

Гериатрия. У пациентов старше 65 лет коррекция дозирования лефлуномида не требуется.

Возможность злоупотребления и зависимости от лефлуномида не выявлена.

Особые указания

Информация для пациентов. Необходимо обсудить с пациентками — женщинами детородного возраста — вероятность повышенного риска врожденных дефектов у плода. Женщинам при посещении врача необходимо объяснять, что они будут находиться в группе повышенного риска рождения ребенка с врожденными дефектами, если начинать принимать лефлуномид во время беременности, забеременеть во время прохождения курса лечения или до прерывания лечения и проведения процедуры выведения препарата. Мужчины, желающие стать отцами, должны прервать лечение лефлуномидом.

Пациенты должны быть предупреждены о возможности редких, но серьезных кожных реакций, о необходимости безотлагательного контакта с врачом в случае появления кожной сыпи или поражения слизистых оболочек.

Пациенты должны быть извещены о возможных гепатотоксических эффектах лефлуномида и необходимости контроля активности ферментов печени.

Пациенты, которые получают иммунодепрессивную терапию совместно с приемом лефлуномида, или закончили эту терапию перед лечением лефлуномидом, или имеют в анамнезе существенную гематологическую патологию, должны быть извещены о возможном развитии панцитопении и необходимости частого гематологического контроля. Они должны быть проинструктированы о незамедлительном извещении врача в случае обнаружения симптомов панцитопении (легкое образование подкожных гематом, предрасположенность к инфекциям, бледность и повышенная утомляемость).

Лефлуномид (Leflunomide)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Лефлуномид

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.
лефлуномид 20 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 163.8 мг, лактозы моногидрат 89.2 мг, повидон 6 мг, кросповидон 15 мг, кремния диоксид коллоидный 3 мг, магния стеарат 3 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II (серия 85) желтый 10 мг, в т. ч. поливиниловый спирт, частично гидролизованный, 4 мг, тальк 1.48 мг, макрогол 3350 2.02 мг, окрашивающие пигменты — титана диоксид 2.4 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0.1 мг.

10 шт. — упаковки контурные ячейковые (3) — пачки картонные.
30 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
100 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Средство с антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция составляет 82-95%. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. C max метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.

Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T 1/2 — около 2 недель.

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение происходит быстрее и T 1/2 уменьшается.

Показания активных веществ препарата Лефлуномид

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10 Показание
M05 Серопозитивный ревматоидный артрит
M07 Псориатические и энтеропатические артропатии

Режим дозирования

Начальная доза — 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза — 10-20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редко — гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях — печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — тендовагинит; возможны — разрыв связок.

Дерматологические реакции: часто — выпадение волос, экзема, сухость кожи; возможны — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; в отдельных случаях — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: часто — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; в отдельных случаях — анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК.

Прочие: в отдельных случаях — развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента.

Читайте также:  У ребенка болят колени: причины боли, методы лечения

Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T 1/2 . Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания».

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Учитывая длительный T 1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Лекарственное взаимодействие

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».

Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность изофермента CYP2С9. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид), нельзя исключить развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия.

Лефлуномид, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

Инструкция на Лефлуномид

Состав

Для дозировки 10 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество:

Лефлуномид 10 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 81,9 мг, лактозы моногидрат 44,6 мг, повидон (Коллидон 25 или Коллидон 30, Пласдон К-25, или Пласдон К-29/32) 3,0 мг, кросповидон 7,5 мг, кремния диоксид коллоидный 1,5 мг, магния стеарат 1,5 мг;

Оболочка: опадрай II (серия 85) желтый 5,0 мг, содержащий в своем составе поливиниловый спирт, частично гидролизованный 2,0 мг, тальк 0,74 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) 1,01 мг, окрашивающие пигменты: титана диоксид 1,2495 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0,0005 мг.

Для дозировки 20 мг:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество:

Лефлуномид 20 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 163,8 мг, лактозы моногидрат 89,2 мг, повидон (Коллидон 25 или Коллидон 30, Пласдон К-25, или Пласдон К-29/32) 6,0 мг, кросповидон 15,0 мг, кремния диоксид коллоидный 3,0 мг, магния стеарат 3,0 мг;

Оболочка: опадрай II (серия 85) желтый 10,0 мг, содержащий в своем составе поливиниловый спирт, частично гидролизованный 4,0 мг, тальк 1,48 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) 2,02 мг, окрашивающие пигменты: титана диоксид 2,4 мг, алюминиевый лак на основе красителя хинолинового желтого 0,1 мг.

Описание

Для дозировки 10 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

Для дозировки 20 мг – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклой формы.

На поперечном разрезе ядро таблеток обеих дозировок имеет белый или почти белый цвет.

Фармакодинамика

Базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида – терифлуномид (А771726), ответственный за основные свойства препарата in vivo, ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит терифлуномид А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом лефлуномида является А771726.

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Прием лефлуномида с пищей не влияет на биодоступность.

Распределение

Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 7 недель, если не назначается нагрузочная доза. Длительный период полувыведения А771726 (около 2 недель) позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании в первые 3 дня лечения насыщающей дозы 100 мг/сут.

При использовании в качестве поддерживающей дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме стабилизируется на уровне приблизительно 35 мг/л.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметиланилин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались.

У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Лефлуномид: Показания

Как базисное лекарственное средство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Способ применения и дозы

Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение лефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Рекомендации по контролю за лечением см. раздел «Особые указания».

Лечение ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность «печеночных» ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозировки 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита

Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки.

При обоих показаниях (ревматоидный и псориатический артриты) терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев.

Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендации по корректировке дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкости подъема аланинаминотрансферазы на фоне приема препарата см. в разделе «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинических исследований по оценке применения лефлуномида у беременных женщин не проводилось. Однако А771726 обладал тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и может оказать вредное влияние на плод у человека.

Лефлуномид противопоказан беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже).

Женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Перед началом лечения лефлуномидом пациентам должен быть объяснен серьезный потенциальный риск воздействия препарата на плод. В случае подозрения на наступление беременности необходимо незамедлительно сообщить об этом врачу с целью тестирования на беременность, и в случае положительной реакции врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации А771726 в плазме крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструального цикла снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида. При приеме по неосторожности лефлуномида в первом триместре беременности у пациенток с ревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры «отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявлены у 5,4% живых новорожденных в сравнении 4,2% таковых в группе женщин с ревматоидным артритом, не принимающих лефлуномид и 4,2% таковых в группе здоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, необходимо прекратить прием препарата и следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л), так как по имеющимся данным концентрация активного метаболита в плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенный риск.

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что концентрация метаболита может снизиться ниже 0,02 мг/л только через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

По истечении двухлетнего периода ожидания первый раз измеряется концентрация А771726 в плазме крови. После этого необходимо определить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.

Процедура «отмывания»

После прекращения приема препарата пройти процедуру «отмывания»:

  • колестирамин 8 г применяется 3 раза в день в течение 11 дней;
  • в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, применяется 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо дважды провести проверку плазменной концентрации метаболита А771726 с интервалом, по крайней мере, в 14 дней, и выждать до момента оплодотворения полтора месяца с того момента, когда концентрация А771726 в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л.

Необходимо проинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.

Возможно снижение контрацептивной активности пероральных противозачаточных лекарственных препаратов при проведении процедуры «отмывания» с колестирамином или активированным углем, которые могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов. Таким образом, пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период «отмывания» от препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко, поэтому лефлуномид противопоказан при грудном вскармливании. В зависимости от важности лечения матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.

Лефлуномид: Противопоказания

Гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или к другим компонентам препарата, одновременное применение лефлуномида с терифлуномидом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»), печеночная недостаточность, тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД), серьезные нарушение костномозгового кроветворения или анемия тяжелой степени тяжести, лейкопения (содержание лейкоцитов менее 2,5×10 9 /л), нейтропения (содержание нейтрофилов менее 1,5х10 9 /л) или тромбоцитопения (содержание тромбоцитов менее 100х10 9 /л), не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом, тяжелые, неконтролируемые инфекции, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме), лефлуномид противопоказан при беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), перед началом лечения лефлуномидом следует исключить беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности в этой группе больных.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.

С осторожностью:

Пациенты с интерстициальными заболеваниями легких в связи с повышенным риском развития интерстициального поражения легких (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значительными отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом; при содержании лейкоцитов менее 4х10 9 /л, нейтрофилов 2х10 9 /л, тромбоцитов 150×10 9 /л. При лечении лефлуномидом требуется частый гематологический контроль, см. раздел «Особые указания».

При применении лекарственных средств (за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, такие как фенитоин, варфарин, толбутамид, фенпрокумон.

Пациенты в возрасте более 60 лет, при одновременном применении других нейротоксических препаратов и сахарном диабете (ввиду повышенного риска развития периферической нейропатии, см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60-80 мл/мин) в связи с ограниченным опытом клинического применения.

Лефлуномид не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, так как данные об эффективности и безопасности препарата в этой группе больных отсутствуют.

Лефлуномид: Побочные действия

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестно (на основании имеющихся данных оцепить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто: повышение артериального давления.

Частота неизвестна: легочная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диарея, тошнота, рвота, анорексия, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе, колит, в том числе микроскопический колит.

Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, головокружение, парестезии.

Нечасто: нарушение вкусового восприятия, беспокойство.

Очень редко: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Читайте также:  Как лечить брадикардию в домашних условиях народными средствами

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто; легкие аллергические реакции, включая макулезнопапулезную сыпь и другие виды сыпи, зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос.

Очень редко: серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема), токсический эпидермальный некролиз (на настоящий момент причинно-следственная связь не могла быть установлена, но не может быть исключена), васкулит, в том числе, кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная связь с лечением лефлуномидом не могла быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными.

В большинстве таких сообщений пациенты получили другую иммуносупрессивную терапию и помимо ревматического заболевания имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличить предрасположенность пациентов к инфекциям.

Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.

Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови более 2,0×10 9 /л).

Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100х10 9 /л).

Редко: панцитопения, лейкопения (количество лейкоцитов в периферической крови менее 2,0×10 9 /л), эозинофилия.

Очень редко: агранулоцитоз.

Недавно предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксических препаратов может быть ассоциировано с более высоким риском нежелательных гематологических эффектов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), реже – гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия.

Редко: гепатит, желтуха / холестаз.

Очень редко: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение массы тела.

Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия за счет урикурического эффекта.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Частота неизвестна: нельзя исключить у мужчин незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Передозировка

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получающих лефлуномид в дозе до пяти раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

В случае передозировки или токсических реакций рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание А771726 в плазме примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (в дозе 50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.

Взаимодействие

С гепатотоксичными лекарственными средствами и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными лекарственными средствами

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных лекарственных средств и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или, когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. раздел «Особые указания»).

С метотрексатом

У некоторых (у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) наблюдалось 2-3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5-ти пациентов наблюдалось более чем 3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2-х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3-х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому, хотя, в целом, нет необходимости в периоде ожидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.

Нет данных относительно эффективности и безопасности вакцинации на фоне лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной следует учитывать длительный период полувыведения препарата после его отмены.

С варфарином

Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном приеме с варфарином следует тщательно контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его совместном приеме с пищей.

Влияние других лекарственных средств на лефлуномид

In vitro исследования, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. Клинически значимое взаимодействие с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) отсутствует. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида на фоне многократных доз рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) максимальные концентрации в плазме крови (Сma x ) А771726 возросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Следует иметь в виду возможность продолжения повышения концентраций лефлуномида в крови у пациентов, которые одновременно принимают многократные дозы лефлуномида и рифампицина.

Больным, принимающим лефлуномид, рекомендуется не назначать колестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства

Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие А771726 с субстратами BCRP (розувастатин) (см. ниже), у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP; 10-25 мг в неделю).

Не наблюдается снижения контрацептивного эффекта при совместном применении с трехфазными пероральными противозачаточными лекарственными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, при этом фармакокинетика А771726 не изменялась. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие противозачаточных средств с А771726 (см. ниже).

С А771726 (главным активным метаболитом лефлуномида) были проведены представленные ниже исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям. Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида при его применении в рекомендованных дозах, представленные ниже результаты и рекомендации исследований следует принимать во внимание у пациентов, получающих лечение лефлуномидом.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

После повторных доз А7711726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Сmax) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза, соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)

Применение повторных доз А771726 снижало средние С max и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что подтверждает то, что А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих лекарственных средств.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТ3)

После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений С max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором ОАТ3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов ОАТ3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и В3 (OTTPB1/B3)

После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений С max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ОАТР), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.

Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Однако не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин

Повторные дозы А771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что А771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении А771726 и варфарина наблюдалось 25%-ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Другие взаимодействия

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны.

Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентов может быть связано с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.

ЛЕФЛУНОМИД КАНОН 0,02 N30 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ

Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
В упаковке: 30

Показания

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Лефлуномид 20мг; Вспомогательные в-ва: гипролоза, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал кукурузный, крохкармеллоза натрия, магния стеарат, МКЦ

Начальная доза — 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза — 10-20 мг 1 раз/ Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента. Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 в течение 11 дней). Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза. Учитывая длительный T1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания». Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность изофермента CYP2С9. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид), нельзя исключить развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия

Средство с антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

После приема внутрь абсорбция составляет 82-95%. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T1/2 — около 2 недель. У больных, находящихся на гемодиализе, выведение происходит быстрее и T1/2 уменьшается.

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Нарушения функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД); выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита), инфекции тяжелого течения, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений), тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме), беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к лефлуномиду.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД. Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редко — гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях — печеночная недостаточность, острый некроз печени. Со стороны костно-мышечной системы: часто — тендовагинит; возможны — разрыв связок. Дерматологические реакции: часто — выпадение волос, экзема, сухость кожи; возможны — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема. Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; в отдельных случаях — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов. Аллергические реакции: часто — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; в отдельных случаях — анафилактические реакции. Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК. Прочие: в отдельных случаях — развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно

10 — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (3) — пачки картонные.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *