Острый лекарственный гепатит | Симптомы и лечение острого лекарственного гепатита

Медицинский эксперт статьи

Острый лекарственный гепатит развивается лишь у незначительной части больных, принимающих препараты, и проявляется примерно через 1 нед после начала лечения. Вероятность развития острого лекарственного гепатита обычно предсказать невозможно. Она не зависит от дозы, но повышается при многократном употреблении лекарства.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Код по МКБ-10

Изониазид

Описано тяжёлое поражение печени у 19 из 2231 здорового служащего, которому с связи с положительной туберкулиновой пробой был назначен изониазид. Симптомы поражения появились в течение 6 мес после начала приёма препарата; у 13 больных развилась желтуха, 2 больных умерли.

После ацетилирования изониазид превращается в гидразин, из которого под действием лизирующих ферментов образуется мощное ацетилирующее вещество, вызывающее некрозы в печени.

Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном приёме его с индукторами ферментов, например с рифампицином, а также с алкоголем, анестетиками и парацетамолом. Значительно увеличивается смертность при сочетании иониазида с пиразинамидом. В то же время ПАСК замедляет синтез ферментов и, возможно, этим объясняется относительная безопасность применявшейся ранее для лечения туберкулёза комбинации ПАСК с изониазидом.

У людей, относящихся к «медленным» ацетилаторам, активность фермента N-ацетилтрансферазы снижена или отсутствует. Как сказывается способность к ацетилированию на гепатотоксичности изониазида, неизвестно, тем не менее установлено, что у японцев «быстрые» ацетилаторы более чувствительны к изониазиду.

Возможно, повреждение печени происходит с участием иммунных механизмов. Однако аллергические проявления не наблюдаются, а частота субклинического повреждения печени очень велика — от 12 до 20%.

В течение первых 8 нед лечения часто наблюдается повышение активности трансаминаз. Обычно оно протекает бессимптомно, и даже на фоне продолжения приёма изониазида их активность в дальнейшем снижается. Тем не менее активность трансаминаз следует определять до и после начала лечения через 4 нед. При её повышении анализы повторяют с интервалом 1 нед. При дальнейшем повышении активности трансаминаз препарат необходимо отменить.

Клинические проявления

Тяжёлый гепатит чаще развивается у лиц старше 50 лет, особенно у женщин. Через 2-3 мес лечения могут появляться неспецифические симптомы: анорексия и уменьшение массы тела. Через 1-4 нед развивается желтуха.

После прекращения приёма препарата гепатит обычно быстро разрешается, но, если развивается желтуха, смертность достигает 10%.

Тяжесть гепатита значительно увеличивается, если после развития клинических проявлений или повышения активности трансаминаз приём препарата продолжается. Если после начала лечения прошло более 2 мес, гепатит протекает более тяжело. Недоедание и алкоголизм усугубляют повреждение печени.

При биопсии печени выявляют картину острого гепатита. Продолжение приёма препарата способствует переходу острого гепатита в хронический. Отмена препарата, по-видимому, предупреждает дальнейшее прогрессирование поражения.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Рифампицин

Рифампицин обычно применяют в сочетании с изониазидом. Рифампицин и сам по себе может вызывать лёгкий гепатит, но обычно он протекает как проявление общей аллергической реакции.

Метилдофа

При лечении метилдофой повышение активности трансаминаз, обычно исчезающее даже на фоне продолжающегося приёма препарата, описано в 5% случаев. Возможно, это повышение связано с действием метаболита, поскольку в микросомах человека метилдофа может превращаться в мощное арилирующее вещество.

Кроме того, возможны иммунные механизмы гепатотоксичности препарата, связанные с активацией метаболигов и продукцией специфических антител.

Поражение чаще наблюдается у женщин в постменопаузе, принимающих метилдофу более 1-4 нед. Обычно гепатит развивается в течение первых 3 мес лечения. Гепатиту может предшествовать кратковременная лихорадка. При биопсии печени выявляют мостовидные и мультилобулярные некрозы. В острой стадии возможен летальный исход, однако обычно после отмены препарата состояние больных улучшается.

Другие антигипертензивные препараты

Метаболизм других антигипертензивных препаратов, как и дебризохина, определяется генетическим полиморфизмом цитохрома P450-II-D6. Установлена гепатотоксичность метопролола, атенолола, лабеталола, ацебутолола и производных гидралазина.

Эналаприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) может вызывать гепатит, сопровождающийся эозинофилией. Верапамил также способен вызывать реакцию, напоминающую острый гепатит.

Галотан

Поражение печени, вызванное галотаном, наблюдается очень редко. Оно протекает либо мягко, проявляясь только повышением активности трансаминаз, либо фульминантно (обычно у больных, уже подвергавшихся воздействию галотана).

Механизм

Гепатотоксичность продуктов восстановительных реакций усиливается при гипоксемии. Продукты окислительных реакций при этом также активны. Активные метаболиты вызывают ПОЛ и инактивацию ферментов, обеспечивающих метаболизм лекарства.

Галотан накапливается в жировой ткани и выделяется медленно; галотановый гепатит часто развивается на фоне ожирения.

Учитывая развитие галотанового гепатита, как правило, при повторных введениях препарата, а также характер лихорадки и развитие в ряде случаев эозинофилии и кожных высыпаний, можно предполагать участие иммунных механизмов. При галотановом гепатите в сыворотке выявляются специфические антитела к микросомальным белкам печени, с которыми связываются метаболиты галотана.

У больных и членов их семей выявляется повышенная цитотоксичность лимфоцитов. Чрезвычайная редкость фульминантного гепатита свидетельствует о возможности у предрасположенных лиц биотрансформации препарата по необычному механизму и/или патологической реакции тканей на полярные метаболиты галотана.

Клинические проявления

У больных, у которых обезболивание галотаном проводят повторно, галотановый гепатит развивается значительно чаще. Особенно высок риск у тучных пожилых женщин. Возможно поражение печени и у детей.

Если токсическая реакция развивается при первом введении галотана, то лихорадка, обычно с ознобом, сопровождающаяся недомоганием, неспецифическими диспепсическими явлениями и болями в правом верхнем квадранте живота, появляется не ранее чем через 7 сут (от 8-х до 13-х суток) после операции. В случае многократного галотанового обезболивания повышение температуры отмечается на 1-11-е сутки после операции. Вскоре после лихорадки, обычно через 10-28 сут после первого введения галотана и через 3-17 сут в случае повторного галотанового обезболивания, развивается желтуха. Промежуток времени между лихорадкой и появлением желтухи, примерно равный 1 нед, имеет диагностическое значение и позволяет исключить другие причины послеоперационной желтухи.

Количество лейкоцитов в крови обычно нормальное, иногда возможна эозинофилия. Уровень билирубина в сыворотке может быть очень высоким, особенно в случаях летального исхода, но у 40% больных не превышает 170 мкмоль/л (10 мг%). Галотановый гепатит может протекать и без желтухи. Активность трансаминаз соответствует значениям, свойственным вирусному гепатиту. Иногда наблюдается значительное повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки. При развитии желтухи летальность существенно возрастает. По данным одного исследования, из 310 больных галотановым гепатитом умерли 139 (46%). При развитии комы и значительном увеличении IIb шансов на выздоровление практически нет.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Изменения в печени

Изменения в печени могут ничем не отличаться от свойственных острому вирусному гепатиту. Лекарственную этиологию можно заподозрить на основании лейкоцитарной инфильтрации синусоидов, наличия гранулём и жировых изменений. Некрозы могут быть субмассивными и сливными или массивными.

Кроме того, на 1-й неделе картина поражения печени может соответствовать прямому повреждению метаболитами с массивными некрозами гепатоцитов зоны 3, охватывающими две трети каждого ацинуса и более.

При малейшем подозрении даже на слабовыраженную реакцию после первого галотанового обезболивания повторное введение галотана недопустимо. Перед введением любого другого анестетика следует тщательно проанализировать историю болезни.

Повторную анестезию галотаном можно проводить не ранее чем через 6 мес после первой. Если возникает необходимость в операции до истечения этого срока, следует использовать другой анестетик.

Энфлюран и изофлюран метаболизируются в гораздо меньшей степени, чем галотан, а плохая растворимость в крови обусловливает их быстрое выделение с выдыхаемым воздухом. Следовательно, образуется меньше токсичных метаболитов. Тем не менее при повторном использовании изофлюрана отмечали развитие ФПН. Хотя описаны случаи повреждения печени после назначения энфлюрана, они всё же чрезвычайно редки. Несмотря на большую стоимость, эти препараты более предпочтительны, чем галотан, но применять их через короткие интервалы не следует. После галотанового гепатита сохраняются антитела, которые могут «распознавать» метаболиты энфлюрана. Поэтому замена галотана на энфлюран при повторных анестезиях не снизит риск развития повреждения печени у больных при наличии предрасположенности.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Кетоконазол (низорал)

Клинически значимые реакции печени при лечении кетоконазолом развиваются очень редко. Тем не менее у 5-10% больных, принимающих это лекарство, отмечается обратимое повышение активности трансаминаз.

Поражение наблюдается в основном у пожилых больных (средний возраст 57,9 года), чаще у женщин, обычно при длительности лечения более 4 нед; приём препарата менее 10 сут токсической реакции не вызывает. При гистологическом исследовании часто выявляют холестаз, который может стать причиной смерти.

Реакция относится к идиосинкразии, но не является иммунной, поскольку при ней редко отмечаются лихорадка, сыпь, эозинофилия или гранулёматоз. Описано два случая смерти от массивных некрозов печени, в основном зоны 3 ацинусов.

Гепатотоксичность может быть свойственна и более современным противогрибковым средствам — флуконазолу и итраконазолу.

Цитотоксические препараты

Гепатотоксичность этих препаратов и ВОБ уже рассмотрены выше.

Флутамид, антиандрогенный препарат, применяемый для лечения рака предстательной железы, может вызывать как гепатит, так и холестатическую желтуху.

Острый гепатит могут вызывать ципротерон и этопозид.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45]

Средства, влияющие на нервную систему

Такрин, препарат для лечения болезни Альцхаймера, почти у 13% больных вызывает гепатит. Повышение активности трансаминаз, обычно в течение первых 3 мес лечения, отмечается у половины больных. Клинические проявления наблюдаются редко.

При отмене препарата активность трансаминаз снижается, при возобновлении приёма обычно не превышает норму, что позволяет предположить возможность адаптации печени к такрину. Случаев смерти от гепатотоксического действия препарата не описано, тем не менее в течение первых 3 мес лечения такрином следует контролировать активность трансаминаз.

Пемолин — стимулятор центральной нервной системы, применяемый у детей, вызывает острый гепатит (вероятно, обусловленный метаболитом), который может привести к смерти больных.

Дисульфирам, применяемый для лечения хронического алкоголизма, вызывает острый гепатит, иногда фатальный.

Глафенин. Реакция печени на этот анальгетик развивается в течение 2 нед — 4 мес после начала приёма. Клинически она напоминает реакцию на цинхофен. Из 12 больных с токсической реакцией на глафенин 5 погибли.

Клозапин. Этот препарат для лечения шизофрении может вызвать ФПН.

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (ниацин)

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (в отличие от кристаллических форм) могут оказывать гепатотоксическое действие.

Токсическая реакция развивается через 1-4 нед после начала лечения в дозе 2-4 мг/сут, проявляется психозом и может быть фатальной.

[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]

Симптомы острого лекарственного гепатита

В преджелтушном периоде появляются неспецифические симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, наблюдающиеся при остром гепатите. Вслед за этим развивается желтуха, сопровождающаяся обесцвеченным стулом и потемнением мочи, а также увеличением и болезненностью печени. Биохимическое исследование выявляет повышение активности печёночных ферментов, указывающее на наличие цитолиза гепатоцитов. Повышается уровень у-глобулинов в сыворотке.

У выздоравливающих больных уровень билирубина в сыворотке начинает снижаться со 2-3-й недели. При неблагоприятном течении печень уменьшается и больной умирает от печёночной недостаточности. Смертность среди лиц с установленным диагнозом велика — выше, чем среди больных со спорадическим вирусным гепатитом. При развитии печёночной прекомы или комы смертность достигает 70%.

Читайте также:  Лозарел® (50 мг): инструкция по применению, показания

Гистологические изменения в печени могут ничем не отличаться от картины, наблюдаемой при остром вирусном гепатите. При умеренной активности выявляются пёстрые некрозы, зона которых расширяется и может диффузно охватить всю печень с развитием её коллапса. Часто развиваются мостовидные некрозы; воспалительная инфильтрация выражена в разной степени. Иногда впоследствии развивается хронический гепатит.

Механизм такого поражения печени, возможно, заключается либо в непосредственном повреждающем действии токсичных метаболитов лекарств, либо в их опосредованном действии, когда эти метаболиты, выступая в роли гаптенов, связываются с белками клеток и вызывают иммунное повреждение печени.

Лекарственный гепатит могут вызвать многие препараты. Иногда это свойство препарата обнаруживают уже после того, как он поступает в продажу. Сведения об отдельных препаратах можно получить в специальных руководствах. Детально описаны токсические реакции на изониазид, метилдофу и галотан, хотя они могут возникнуть и при применении других препаратов. Каждый отдельный препарат может вызывать несколько видов реакций, и проявления острого гепатита, холестаза и аллергической реакции могут сочетаться.

Реакции обычно протекают тяжело, особенно если не прекратить приём лекарства. В случае развития ФПН может потребоваться трансплантация печени. Эффективность применения кортикостероидов не доказана.

Острый лекарственный гепатит особенно часто развивается у женщин старшего возраста, в то время как у детей он наблюдается редко.

Лекарственный гепатит

Что такое лекарственный гепатит?

Лекарственный гепатит представляет собой опасное заболевание, развивающееся вследствие токсичного повреждения тканей печени компонентами, входящими в состав определённых медицинских препаратов. На фоне развития этой формы гепатита у больных выявляется воспалительный процесс, который сопровождается некрозом клеток печени.

Современная медицина выделяет две формы течения лекарственного гепатита:

Острая форма гепатита подразделяется:

Хроническая форма. В соответствии с опубликованными в специализированных средствах массовой информации данными, лекарственный гепатит (у женщин в 2-3 раза чаще диагностируется данное заболевание) вызывает различные осложнения:

развивается печёночная недостаточность или цирроз печени — у 12%-25% пациентов;

при прохождении фармакотерапии возникают серьёзные осложнения – у 1%-28% пациентов.

Симптомы лекарственного гепатита

Лекарственный гепатит часто сопровождается характерной для этого заболевания симптоматикой:

тяжесть в правом подреберье;

отрыжка (имеет очень неприятный запах, напоминающий тухлые яйца);

лихорадка, часто сопровождающаяся перепадами температурных режимов;

резкая потеря веса;

болевые ощущения в области печени;

изменение цвета кожного покрова (у пациентов может развиваться желтуха);

изменение цвета мочи и кала;

на поздней стадии лекарственного гепатита (при некрозе) у больных развивается печёночная недостаточность.

Причины лекарственного гепатита

К причинам развития лекарственного гепатита можно причислить следующие факторы:

преклонный возраст пациентов;

восприимчивость человеческого организма к гепатоксическому действию лекарственных препаратов;

снижение интенсивности кровотока в печени;

высокая чувствительность пациента к конкретному медицинскому препарату;

генетическая предрасположенность человека к заболеваниям органов желудочно-кишечного тракта;

нервные потрясения, частое нахождение больного в стрессовых ситуациях, депрессивные состояния;

хронические заболевания печени;

неправильная комбинация медицинских препаратов;

лишний вес (при ожирении у многих пациентов диагностируется жировой гепатоз, который представляет собой серьёзную патологию печени);

отравление, вызванное парами ядовитых или химических препаратов и т. д.

На сегодняшний день определён перечень медицинских препаратов, которые провоцируют развитие лекарственного гепатита:

препараты, предназначенные для лечения аритмии, туберкулёза.

Диагностика лекарственного гепатита

При проявлении первичной симптоматики лекарственного гепатита больной должен незамедлительно записаться на приём к гастроэнтерологу.

Во время приёма врач соберёт анамнез заболевания, проведёт пальпацию области печени и назначит ряд лабораторных анализов:

общий и клинический анализ крови;

общий анализ мочи;

биохимические пробы печени и т. д.

Главной целью проводимой диагностики является исключение серьёзных заболеваний, которые имеют схожие симптомы:

Злокачественные и доброкачественные новообразования в печени;

вирусный гепатит и т. д.

В обязательном порядке пациент направляется на аппаратное обследование УЗИ, во время которого можно будет выявить масштаб произошедших изменений в печени.

Лечение лекарственного гепатита

Лечащий врач, который назначает терапию пациенту с диагнозом лекарственный гепатит, в первую очередь должен отменить препараты, которые вызвали такое поражение печени. В том случае, когда приём данных препаратов средств обусловлен лечением серьёзных заболеваний, специалист должен подобрать им более безопасные аналоги.

В обязательном порядке лечащий врач должен провести ряд мероприятий, направленных на выведение из организма пациента токсичных метаболитов.

Выбор методики напрямую зависит от степени сложности каждого конкретного случая:

дезинтоксикационную терапию (инфузионную);

гемодиализ. Пациентам назначаются специальные препараты, способные восстановить функции печени на микроклеточном уровне – гепатопротекторы.

Чтобы лечение как можно быстрее принесло желаемый результат, больные должны придерживаться особого режима питания:

питаться дробно (часто и небольшими порциями);

ограничить количество жиров в ежедневном рационе;

увеличить количество употребляемого белка;

полностью исключить копчёности, жаренные и острые блюда, консервацию;

пить чистую воду, травяной чай, отвар шиповника (отказаться от газированных напитков и пакетированных соков);

В том случае, когда лекарственный гепатоз был выявлен на ранней стадии развития, после чего пациент сразу прекратил приём негативно воздействующего на его организм лекарственного средства и начал придерживаться диетического питания, можно рассчитывать на полное выздоровление.

Осложнения лекарственного гепатита

На фоне лекарственного гепатита могут развиваться очень опасные для здоровья и жизни пациента осложнения:

Профилактика лекарственного гепатита

В целях профилактики лекарственного гепатита врачи рекомендуют не заниматься самолечением, во время которого обычно происходит бесконтрольный приём медицинских препаратов, а придерживаться рекомендаций лечащего врача, который правильно рассчитает дозировку.

Если пациенту предстоит длительное лечение, ему необходимо принимать гепатопротекторы, а также проходить лабораторное обследование, благодаря которому можно будет выявить лекарственный гепатит на ранней стадии развития.

Образование: Диплом по специальности «Лечебное дело» получен в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (2007 г.). В Воронежской медицинской академии им. Н. Н. Бурденко окончил ординатуру по специальности «Гепатолог» (2012 г.).
Наши авторы

Одна из особенностей гепатита С – отсутствие или же кратковременная желтушность покровов. Желтушность (иктеричность) склеры глаз, кожи – это симптом поражения печени, а точнее симптом повышения концентрации желчного пигмента в крови.

Острое вирусное поражение печени – болезнь Боткина. В настоящее время заболевание идентифицируют как гепатит А. Основные признаки заболевания: слабость, высокая температура, озноб, обильное потение, желтушное окрашивание кожи и видимых слизистых оболочек, моча цвета темного пива, кал бесцветный.

Гепатитом группы Б можно заразиться только при контакте с биологическим материалом больного человека. В большинстве случаев инфицирование происходит незаметно для пациента, поэтому выявляется это заболевание либо при проведении лабораторного обследования, либо при проявлении характерной симптоматики.

Хронический гепатит С представляет собой сложное инфекционное заболевание. В медицинских кругах это диффузное заболевание печени получило название «ласковый убийца». Это связано с тем, что очень часто гепатит группы С протекает бессимптомно (от 6-ти месяцев и более) и выявляется только при проведении комплексных клинических исследований крови.

Алкогольный гепатит развивается не сразу: при регулярном употреблении критических доз этанола сначала у пациента формируется жировая дистрофия печени и только потом алкогольный стеатогепатит. На завершающем этапе болезнь перетекает в цирроз печени.

В тот момент, когда человек заболевает гепатитом, другие насущные проблемы для него отходят на второй план. Главной задачей пациента является скорейшее выздоровление и возвращение к привычному образу жизни. Инфицирование человека вирусом гепатита группы В может происходить не только при контакте с биологическим материалом больного.

Гепатит С – это инфекционное заболевание, которое вызывает сильное поражение печени и обусловлено попаданием в организм особого вируса. Часто оно приобретает хронический характер и требует длительного лечения. Это связано с тем, что восстановление основных функций печение, к нарушению которых приводит.

При любых заболеваниях печени в народной медицине есть универсальное средство. И главное, что оно доступно каждому и безопасно – это свежий морковный сок! Дело в том, что витамин A, которого много содержится в моркови благоприятно воздействует на печень, мягко очищая её и восстанавливая её клетки.

Признаки медикаментозного гепатита: как лечить патологию?

Лекарственный гепатит обусловлен негативным воздействием некоторых лекарственных препаратов, имеющих повышенную токсичность.

Повышенное токсическое воздействие на печень приводит к тому, что она в процессе нейтрализации ядовитых соединений не полностью очищается. Медикаментозный гепатит провоцирует появление воспалительного процесса. При длительном использовании препаратов оказывающих токсическое воздействие на железу в организме развивается цирроз, что приводит к появлению печеночной недостаточности.

Признаками развития патологического состояния является появление чувства тошноты, позывы к рвоте, снижение аппетита, появлению запоров и диареи, желтухи, потемнения мочи и осветления каловых масс. Для диагностики патологического состояния печени применяются лабораторные и инструментальные методы диагностики.

Причины развития лекарственного гепатита

Наиболее важной функцией печени в организме является осуществление нейтрализации и обезвреживания токсических соединений, которые поступают в нее с током крови, именно этим обусловлена специфическая анатомия органа.

Метаболизм и утилизация химических и биологических токсических агентов осуществляется при помощи специальной ферментативной системы ткани печени. Основную роль в обезвреживании токсинов играют специализированные клетки паренхимы железы – гепатоциты.

В настоящий момент известно более 1000 наименований медицинских препаратов способных спровоцировать медикаментозный гепатит. Токсичность некоторых препаратов усиливается при их сочетанном применении. Так при использовании 6 и более лекарственных средств вероятность токсического поражения гепатоцитов повышается до 80%. Очень часто патология развивается вследствие нарушений дозировки и схемы применения лекарства.

Утилизация токсических соединений в ткани печени осуществляется в несколько этапов. В процессе обеззараживания веществ образуются промежуточные компоненты, обладающие более высокой гепатотоксичностью, чем сами лекарственные средства. Именно по этой причине длительный прием таких лекарств или использование высокой дозировки приводит к повреждению клеток печеночной паренхимы. Повышенное количество токсических веществ приводит к истощению ферментативной системы клеток.

Скорость прогрессирования лекарственной формы гепатита может варьировать на фоне приема медикаментов от нескольких суток до нескольких лет.

Основными факторами риска появления этой разновидности патологии являются:

  • генетически детерминированная повышенная чувствительность к какому-либо лекарственному средству;
  • наличие у больного на момент назначения токсического препарата хронической формы гепатита, вирусного или аутоиммунного гепатита и асцита;
  • прием спиртных напитков;
  • воздействие на организм растворителей или ядовитых газов на фоне проведения медикаментозной терапии;
  • период беременности;
  • наличие состояния, при котором возникает дефицит в организме белков;
  • оказание на организм стрессового воздействия при проведении лекарственной терапии;
  • почечная недостаточность;
  • сердечная недостаточность и некоторые другие.

Основными группами медикаментозных средств, способных спровоцировать появление и прогрессирование патологического состояния, являются:

  1. Препараты для проведения лечения туберкулеза – Рифампицин, Изониазид.
  2. Антибиотики группы тетрациклинов — Тетрациклин, Хлортетрациклин, Диксициклин, группы пенициллинов — Бензилпенициллин, Амоксициллин, а также макролиды – Эритромицин.
  3. Сульфаниламиды — Сульфаметоксазол + Триметоприм, Сульфадиметоксин и некоторые другие.
  4. Гормональные средства – стероидные гормоны, оральные контрацептивы на основе гормонов.
  5. НПВС – Диклофинак и Ибупрофен.
  6. Противосудорожные и противоэпилептические препараты.
  7. Антимикотики – Амфотерицин В, Кетоконазол и Фторцитозин.
  8. Цитостатики – Метотрескат.
  9. Диуретики – Фуросемид.
  10. Лекарственные препараты, применяемые при проведении терапии аритмии, сахарного диабета язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и других патологий.

Лекарственный гепатит может быть спровоцирован применением практически любого медикамента, особенно часто это происходит при сочетанном приеме нескольких средств в процессе проведения терапевтических мероприятий.

Характерная симптоматика патологического состояния

Течение лекарственного гепатита может осуществляться в острой или хронической форме. Острая форма такой патологии делится, в соответствии с существующей классификацией в гепатологии, на холестатическую, цитолитическую и смешанную.

Читайте также:  Антитела к микросомальной тиреопероксидазе, Анти-ТПО в Москве недорого

Симптоматика характерная для этого типа недуга является аналогичной той, которая появляется при иных формах гепатитов.

Доминирующим в клинической картине недуга является комплекс диспепсических расстройств.

Такие расстройства проявляются:

  • утратой аппетита;
  • появлением чувства тошноты;
  • отрыжкой с привкусом горечи;
  • позывами к рвоте;
  • диареей или запорами;
  • похуданием.

Появлению основных клинических симптомов может предшествовать продормальный период, который протекает с развитием астенического или аллергического синдрома.

При развитии недуга больного начинают беспокоить:

  1. Умеренные болевые ощущения.
  2. Появление тяжести в области расположения печени.
  3. Дискомфортные ощущения в области правого подреберья.

При проведении процедуры пальпации выявляется умеренная гаметомегалия и болезненность печени. В некоторых случаях возможно развитие у больного признаков желтухи, а также кожный зуд, лихорадка, осветление каловых масс и потемнение мочи.

Иногда течение лекарственного гепатита в острой форме осуществляется с формированием субмассивных некрозов и достаточно быстро способен привести к такому осложнению, как цирроз печени. При формировании массивного некроза появляется печеночная недостаточность.

Определить наличие патологического состояния можно при помощи изменений состава крови выявляемых при проведении биохимического анализа.

Методы проведения диагностики патологического состояния

Проявления характерные для лекарственного гепатита являются достаточно яркие, на фоне использования в процессе проведения терапии гепатотоксических средств позволяют поставить опытному врачу предварительный диагноз.

Применение дополнительных методов обследования рекомендуется при необходимости уточнения диагноза и с целью проведения дифференциальной диагностики с иными разновидностями гепатитов.

При необходимости проведения дополнительных исследований для подтверждения диагноза используются лабораторные и инструментальные методы.

Инструментальные методы проведения обследования

Данные получаемые при использовании инструментальных методик не являются специфическими, но их получение требуется для создания максимально полной диагностической картины.

Наиболее популярными методами проведения инструментальной диагностики являются обзорная рентгеноскопия и рентгенография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, КТ, МРТ.

Применение обзорной рентгеноскопии позволяет выявить наличие факта увеличения размеров железы, он не применяется при тех разновидностях лекарственной патологии, когда прогрессирование недуга не сопровождается увеличением объема органа.

Ультразвуковое обследование при данном виде заболевания является наиболее информативным. С его помощью выявляется наличие гепатомегалии и диффузные изменения в ней. Применение УЗИ не позволяет определить причины возникновения таких патологических нарушений.

Проведение МРТ и КТ дает возможность определения локализации изменений в тканях железы.

Лабораторные методы диагностики

Лабораторные анализы являются наиболее информативными при осуществлении диагностических мероприятий, которые направлены на выявление причин появления лекарственного гепатита.

В качестве методов диагностики применяются биохимические пробы печени, общий анализ крови, коагулограмму, общий анализ крови и копрограмму.

Биохимические пробы печени выявляют повышенную активность АсАТ и АлАТ, щелочной фосфотазы, определяется повышение концентрации билирубина и некоторых фракций глобулинов.

При проведении общего анализа крови выявляется небольшое повышение уровня лейкоцитов, что обусловлено невоспалительной природой патологии. При помощи коагулограммы определяется скорость свертываемости крови, которая при наличии патологического состояния является несколько завышенной по сравнению с нормой.

Общий анализ мочи позволяет выявить повышение концентрации желчных пигментов, эритроцитов и белка в ней.

В некоторых случаях только применение лабораторных методов позволяет определить наличие патологического состояния.

Схемы лечения лекарственного гепатита

При проведении лечебного курса требуется использовать комплексный подход, это позволяет ускорить восстановление функциональных возможностей железы.

Первостепенной задачей лечащего врача является выявление токсического препарата и отмена его приема. В тех случаях, когда полный отказ от приема средства невозможен то задача доктора – подбор подходящего варианта терапии, оказывающего более щадящее воздействие на печень.

Развитие лекарственного гепатита очень быстро приводит к появлению цирроза печени, по этой причине доктор должен провести все требуемые терапевтические мероприятия для предупреждения развития патологии.

В медицине разработаны стандартные схемы проведения лечебных мероприятий при выявлении такого типа недуга.

После того как приняты все меры по снижению токсического воздействия на организм, следующим этапом является осуществление дезинтоксикационной терапии в условиях медицинского стационара.

Проведение указанных мероприятий направлено на очистку организма от метаболитов и токсинов. Для проведения процедур применяются гемодезные капельницы и плазмаферез. При наличии особо тяжелых случаев применяется гемодиализ.

После проведения мероприятий по дезинтоксикации требуется осуществить терапию, направленную на восстановление функциональных возможностей железы. Для проведения восстановительной терапии применяются препараты гепатопротекторного действия.

Такими медикаментами являются:

  • эссенциальные фосфолипиды – Эссенциале Н, Эссенциале Форте, Фосфонциале, Гепагард, Фосфоглив, Резалют;
  • препараты животного происхождения – Гепатосан, Гепатамин, Прогепар, Сирепар;
  • средства растительного происхождения – Карсил, Карсил Форте, Легалон, Гепабене, Силимар.

Судя по отзывам большинства врачей и пациентов, применение указанных средств позволяет практически полностью восстановить функциональные возможности железы.

Помимо лекарственных препаратов, обеспечивающих восстановление клеток печени, следует особое внимание уделить диетическому питанию, рекомендуется придерживаться диеты №5. Использование диеты позволяет снизить нагрузку на железу, что значительно ускоряет процесс восстановления печеночной ткани.

После проведения консультации с лечащим врачом можно использовать в качестве дополнительной терапии средства народной медицины. Чаще всего врачи советуют использовать для этой цели средства, приготовленные на основе расторопши.

Прогноз развития патологии при остром течении заболевания является неблагоприятным. Это связано с молниеносным течением патологии, что приводит к развитию цирроза, печеночной недостаточности и летального исхода.

При своевременной отмене гепатотоксичного средства в большинстве случаев печень полностью восстанавливается.

Лекарственный гепатит: что это такое? Причины, симптомы, лечение

Лекарственным гепатитом называют реактивное воспаление паренхимы печени, которое возникает на фоне приема препаратов, обладающих гепатотоксическими свойствами (способностью отравлять клетки печени).

Это довольно опасное состояние, которое в ряде случаев ставит клиницистов перед проблемой выбора, так как некоторые фармацевтические средства с одной стороны являются незаменимыми при лечении определенных заболеваний, с другой – обладают побочными гепатотоксическими свойствами.

Патологию еще называют медикаментозным гепатитом.

Общие данные

Лекарственный гепатит вызывают или определенные лекарственные средства, или продукты их метаболизма.

Эта патология при лечении разных категорий болезней возникает в 1-28% клинических случаев. В 12-25% случаев лекарственный гепатит, в свою очередь, провоцирует возникновение:

Женщины болеют лекарственным гепатитом в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Заболеваемость медикаментозным гепатитом среди детей и стариков при лечении некоторых болезней превышает заболеваемость во взрослой возрастной группе (в первом случае – из-за деликатности гепатоцитов, во втором – из-за частичной возрастной изношенности печени).

Соотношение здоровых и болеющих лекарственным гепатитом людей практически одинаково во всем мире.

Причины и развитие заболевания

Печень сама по себе является органом, который «специализируется» на нейтрализации/обезвреживании и элиминации (выведении) синтетических и биологических ядовитых веществ, поступающих в этот орган со всего организма. Переработка и утилизация токсинов происходит благодаря действию ферментативной обезвреживающей системы печеночных клеток. Этот процесс – довольно сложный и происходит в несколько этапов: токсические вещества частично «перерабатываются» и только затем выводятся в виде метаболитов – промежуточных продуктов биотрансформации. Но соединения, которые образуются в процессе «переработки» поступающих в печень отходов жизнедеятельности организма, могут обладать еще более сильными свойствами биологических токсинов, чем их предшественники – в частности, токсическими для гепатоцитов (клеток печени). Своевременное выведение их из организма уберегает клетки и ткани от токсического действия метаболитов.

В налаженной системе возникает сбой, если обезвреживающие ферментативные системы истощаются. Причины, которые к этому приводят, следующие:

  • затяжное употребление гепатотоксических лекарственных средств;
  • их регулярно повторяющийся прием (если лечение того или иного заболевания назначено курсами с повтором);
  • прием высоких доз лекарственных средств, если этого требует внештатная клиническая ситуация;
  • неконтролируемое употребление таких лекарств (без проводимого скрининга крови и мочи);
  • ранее перенесенные заболевания печени.

На фоне применения гепатоксических препаратов медикаментозный гепатит способен развиваться от нескольких суток до нескольких лет. Описаны случаи развития молниеносной формы медикаментозного гепатита – он развивался в первые несколько часов с момента приема одного или нескольких лекарств, являющихся токсичными для печени.

Также выделены заболевания и состояния, которые способствуют более быстрому возникновению лекарственного гепатита и его протеканию в более тяжелой клинической форме. Самые распространенные факторы это:

  • хронический гепатит;
  • вирусный гепатит;
  • аутоиммунный гепатит;
  • асцит (свободная жидкость в брюшной полости) любого происхождения;

пагубные привычки (особенно наблюдающиеся на протяжении длительного периода времени) – курение, употребление спиртных напитков и наркотических средств;

  • работа с токсическими растворителями, особенно с теми, что имеют повышенные летучие свойства;
  • пребывание (даже кратковременное) в атмосфере ядовитых газов;
  • недостаток питания (особенно дефицит белка в пищевом рационе);
  • перманентные (постоянные) стрессовые ситуации;
  • острая и хроническая почечная недостаточность;
  • острая и хроническая сердечно-сосудистая недостаточность;
  • болезни крови и кровеобразующей системы.
  • Также риск возникновения и усиления медикаментозного гепатита усиливается при таких состояниях, как:

    • период реабилитации после длительных сложных полостных операций;
    • период восстановления после тяжелых заболеваний (в том числе острых);
    • поражение организма злокачественной опухолью, особенно осложненное метастазированием в печень;
    • ранее проводимые химиотерапия и лучевая терапия;
    • затяжные хронические болезни;
    • комбинированные хронические болезни (например, одновременно протекающие ишемическая болезнь сердца и язвенная болезнь 12-перстной кишки);
    • аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка).

    В ряде случаев обезвреживающие ферментативные системы работают в нормальном режиме, а отравление организма метаболитами происходит из-за того, что нарушается (замедляется) их выделение.

    Наиболее распространенные препараты, вызывающие лекарственный гепатит

    К препаратам, способным спровоцировать наиболее выраженный гепатотоксический эффект, относятся следующие группы медикаментозных средств:

    противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин);

  • антибактериальные препараты. Среди них практически все группы содержат высокотоксичные по отношению к печени медикаментозные средства: тетрациклины (диксициклин, хлортетрациклин, тетрациклин), пенициллины (бензилпенициллина натриевая соль, амоксициллин), макролиды (эритромицин);
  • сульфаниламидные средства (сульфаметоксазол, особенно в сочетании с триметопримом, сульфадиметоксин);
  • гормональные препараты – в первую очередь стероидные гормоны (преднизолон) и оральные контрацептивы (эстрогено- и прогестиносодержащие);
  • нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, напроксен, ибупрофен);
  • препараты, обладающие противосудорожным и противоэпилептическим действием (фенитоин, карбамазепин, карбалекс, клоназепам);
  • антимикотики, или противогрибковые препараты (амфотерицин В, гризеофульвин, фторцитозин);
  • диуретики, или мочегонные (гидрохлоротиазид, гипотиазид, фуросемид);
  • цитостатики, или препараты, тормозящие бесконтрольный рост и развитие клеток (метотрексат);
  • антиаритмики (новокаинамид, дизопирамид);
  • препараты для лечения сахарного диабета (глибенкламид, метформин);
  • средства для купирования явлений язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (омепразол, рабепразол).
  • На данный момент выделено более тысячи названий медикаментозных препаратов, которые способны спровоцировать возникновение лекарственного гепатита. При сочетанном применении даже 2-3 таких препаратов их токсическое действие усиливается с возможностью трансформации в медикаментозный гепатит. А одновременное назначение 6 таких препаратов увеличивает вероятность повреждения печеночных клеток до 80%.

    Симптомы лекарственного гепатита

    Медикаментозный гепатит способен проходить в двух формах:

    • острой – такая форма развивается внезапно, на фоне клинического благополучия, признаки токсического поражения печени нарастают в течении короткого времени и так же быстро способны привести к развитию осложнений;
    • хронической – сначала метаболиты (производные) лекарственных средств накапливаются в организме (особенно те, у которых длинный период полураспада), затем начинают действовать деструктивно на клетки печени.

    Со своей стороны, среди острых лекарственных гепатитов выделены:

    • холестатические – из-за деструктивного процесса в мелких желчных протоках печени развивается застой желчи со всеми вытекающими;
    • цитолитические – проходят с омертвением и распадом гепатоцитов, а также с жировой формой гепатоза (невоспалительного заболевания, характеризующегося замещением нормальной паренхимы печени жировой тканью);
    • смешанные – одинаково страдают желчные протоки и печеночные клетки.

    В ряде случаев без знания анамнеза (истории) болезни лекарственный гепатит заподозрить тяжело, так как он проходит с типичной симптоматикой других гепатитов.

    Клиническая картина лекарственного довольно яркая – симптомы разнообразные по своему проявлению. Самые показательные проявления лекарственного гепатита это:

    потеря аппетита;

  • тошнота с присоединяющейся рвотой;
  • отрыжка с привкусом желчи;
  • кожный зуд (иногда нестерпимый, сопровождающийся интенсивным расчесыванием кожи пациента);
  • понос, сменяющийся запором.
  • Характеристики болей:

    • локализуются в правом подреберье. Одной или нескольких точек болезненности не наблюдается – со слов пациента, «болит вся печень»;
    • иррадиация не характерна;
    • по характеру – довольно разнообразны: ноющие, сжимающие, давящие (в последнем случае пациент характеризует ощущение «Словно камень в боку лежит»). Иногда может возникать даже не болезненность, а выраженное неопределенное чувство дискомфорта в правом подреберье;
    • по силе развития – в начале заболевания достаточно умеренные, далее нарастающие, но терпимые. Сильный болевой синдром возникает вследствие развития усложнений;
    • по длительности болевого приступа – в начале заболевания проявляются в виде спорадических приступов неинтенсивных болей. Далее промежутки между болями уменьшаются, и больной жалуется на практически постоянную боль в правом подреберье, то стихающую, то усиливающуюся.

    При дальнейшем развитии лекарственного гепатита начинают проявляться общие неспецифические нарушения со стороны организма:

    • прогрессирующая (хоть и не быстро) потеря веса;
    • нарастающий упадок сил;
    • непонятная утомляемость, несоизмеримая с выполненными нагрузками;
    • снижение работоспособности – как умственной, так и физической.

    Нередко четыре последних симптома низвергают продвинутых и немного разбирающихся в медицине пациентов в панику, так как напоминают общие изменения, наблюдающиеся при поражении того или иного органа злокачественной опухолью.

    Общие изменения объясняются тем, что пораженная токсинами печень не способна в полной мере выполнять свою дезинтоксикационную роль, и «недообработанные» метаболиты, попадая с током крови в головной мозг, угнетают функции его центров.

    В ряде случаев описанным изменениям (в частности, местным) предшествует так называемый продромальный период с астенизацией (исхуданием и дальнейшим истощением пациентов) и аллергическими проявлениями. Такие признаки должны насторожить клиницистов, если на фоне обычной реактивности у пациента появляются внезапные аллергические реакции – причину следует искать в первичных нарушениях не со стороны иммунной системы, а со стороны печени.

    Диагностика

    Проявления лекарственного гепатита довольно яркие и на фоне приема гепатотоксических лекарств позволяют опытному клиницисту поставить предварительный диагноз. Дополнительные методы обследования рекомендуется провести для подтверждения диагноза, а также с целью дифференциальной диагностики с другими видами гепатитов.

    При осмотре пациента выявляется следующее:

    • кожа, склера и видимые слизистые оболочки могут быть желтушными, но это не постоянный признак;
    • на коже видны следы расчесывания;
    • язык обложен желтоватым налетом. Если у пациента развилась цитолитическая форма лекарственного гепатита, налет будет белым;
    • при прогрессировании патологии визуально отмечается похудание пациента (подтверждается взвешиванием);
    • у похудевших пациентов и людей с астеническим типом телосложения при запущенных формах медикаментозного гепатита печень будет выпирать в правом подреберье.

    При пальпации живота (прощупывании) отмечаются такие данные:

    • наблюдается не только болезненность в правом подреберье при глубокой пальпации, но и чувствительность кожи передней брюшной стенки в проекции печени при поверхностном прощупывании;
    • отмечается увеличение печени, при прогрессировании заболевания ее край выходит из-под реберной дуги справа, он неэластичный, поверхность печени плотная, в большинстве случаев однородная.

    При перкуссии живота (простукивании):

    • подтверждается выхождение края печени из-под реберной дуги;
    • если обследование проводится в тот момент, когда больного мучает запор, над конечным отделом левой ободочной кишки – притупление звука из-за скопления каловых масс.

    Аускультация живота (прослушивание фонендоскопом) информативна:

    • при поносе – отмечается усиление кишечных шумов, в животе «бурчит»;
    • при запоре – ослабление перистальтики.

    В случае развития желтухи также отмечаются:

    • светлый оттенок кала – из-за нарушения выведения желчи в 12-перстную кишку и ее желчных пигментов, в норме окрашивающих кал в характерный коричневый цвет;
    • потемнение мочи (из-за характерного оттенка симптом называется «моча цвета пива») – наблюдается из-за усиленного поступления желчных пигментов в кровь, а затем при ее фильтрации почками – в мочу.

    Данные инструментальных методов диагностики при лекарственном гепатите не являются специфическими, но их привлекают для получения более полной диагностической картины. Применяют такие методы, как:

    обзорная рентгеноскопия и -графия – позволяет выявить увеличение печени и заподозрить гепатит. Метод малоинформативен при тех лекарственных гепатитах, которые не сопровождаются увеличением печени или сопровождаются им только при прогрессировании болезни или при ее осложнениях;

  • ультразвуковое исследование органов печени (УЗИ) – с его помощью можно увидеть увеличение печени и диффузные изменения в ней, но нельзя судить про причины таких изменений;
  • компьютерная томография (КТ) – благодаря компьютерным срезам метод позволяет уточнить, являются ли изменения в печени локальными (в определенном месте) или диффузными (по всему органу), но так же не позволяет судить об их причине;
  • магниторезонансная томография (МРТ) – ее возможности те же, что и у компьютерной томографии.
  • Более высокую значимость в диагностике лекарственного гепатита представляют лабораторные методы диагностики:

    биохимические пробы печени – при лекарственном гепатите фиксируют повышение активности трансаминаз (АсАТ и АлАТ), щелочной фосфатазы, увеличение количества билирубина, а также некоторых фракций глобулинов;

  • общий анализ крови – так как лекарственный гепатит имеет невоспалительное происхождение, то реактивное увеличение лейкоцитов будет незначительным;
  • коагулограмма– изменяется время свертываемости крови;
  • общий анализ мочи – в ней фиксируется повышенная концентрация желчных пигментов, а также эритроцитов и белка;
  • копрограмма– при исследовании кала определяют отсутствие желчных пигментов.
  • В ряде случаев лекарственный гепатит можно диагностировать только с помощью лабораторных методов исследования.

    Дифференциальная диагностика

    Лекарственный гепатит следует отличать от таких заболеваний, как:

    • вирусный гепатит;
    • острый холецистит;
    • желчнокаменная болезнь;
    • злокачественное поражение печени;
    • злокачественное образование в поджелудочной железе.

    При проведении дифференциальной диагностики важную роль отводят анамнезу (истории) заболевания, а также поиску причинно-следственных связей (так, лекарственный гепатит развивается на фоне приема гепатотоксических препаратов, вирусный гепатит – после медицинских манипуляций, полового контакта (в зависимости от его формы) и так далее).

    Осложнения

    Лекарственный гепатит может спровоцировать ряд осложнений. Наиболее часто встречающиеся это:

    • цирроз печени. К нему очень быстро приводит остро развивающийся медикаментозный гепатит, при котором происходит массированное омертвение паренхимы печени, впоследствии замещающееся соединительной тканью;
    • печеночная недостаточность, которая, в свою очередь, при неблагоприятных обстоятельствах способна развиться в печеночную кому;
    • нарушения углеводного обмена.

    Лечение лекарственного гепатита

    Лечение лекарственного гепатита следует начать с немедленной отмены того препарата, который предположительно вызвал поражение печени. Для продолжения лечения основного заболевания лечащий врач может назначить безопасный аналог. Самостоятельно делать замену пациенту запрещено.

    В основе лечения медикаментозного гепатита лежит:

    • выведение лекарства, спровоцировавшего поражение гепатоцитов, и его метаболитов (дезинтоксикационная терапия);
    • защита гепатоцитов и восстановление уже поврежденных клеток печени.

    С целью дезинтоксикационной терапии назначаются:

    • инфузионная терапия;
    • плазмафарез;
    • в тяжелых случаях, при отсутствии должного эффекта от выше указанных методов и при ухудшении состояния больного – гемодиализ.

    В качестве инфузионной терапии применяют внутривенное капельное введение:

    • белковых препаратов;
    • солевых растворов;
    • электролитов;
    • компонентов крови (свежезамороженная плазма).

    Во время плазмафареза производится забор крови из кровеносного русла, его очищение и возврат обратно в кровеносное русло.

    Гемодиализ – это очищение крови, которое проводится с подключением пациента к аппарату «искусственная почка».

    С целью восстановления поврежденных гепатоцитов применяются медикаментозные средства гепатопротекторного ряда (эссенциальные фосфолипиды, метионин и так далее).

    Помимо указанных мероприятий, следует придерживаться диеты, в основе которой:

    • частое дробное питание с употреблением пищи малыми порциями;
    • запрет приема алкоголя;
    • исключение жареных и острых блюд;
    • ограничение (при необходимости – исключение) жирной пищи;
    • сбалансированное употребление белковой и углеводной пищи;
    • витаминотерапия (поступление витаминов как с продуктами питания, так и в виде аптечных витаминокомплексов).

    Профилактика

    Главные действия, благодаря которым можно избежать развития лекарственного гепатита, это:

    • назначение любых медикаментозных средств исключительно врачом;
    • грамотное комбинирование лекарственных средств;
    • наблюдение за реакцией организма в ответ на лекарственную терапию;
    • если клиническая ситуация требует длительного приема лекарственных средств – регулярное исследование трансаминаз.

    Для предупреждения возникновения медикаментозного гепатита следует оперативно реагировать на любую реакцию организма на вводимый препарат и заменять его на аналоги, для которых не характерно разрушительное действие на клетки печени.

    В случае назначения препаратов с возможным гепатотоксическим эффектом необходимо проходить курс превентивного (предупреждающего) приема гепатопротекторных препаратов.

    Также не следует игнорировать диетическое питание, которое поможет уберечь печень от дополнительной нагрузки и сэкономить ее ресурсы.

    Прогноз

    Прогноз при лекарственном гепатите зависит от:

    • выраженности цитотоксических свойств препарата;
    • скорости развития патологии;
    • фоновых заболеваний печени.

    При возникновении молниеносных форм наступает массивное омертвение клеток печени, которое приводит к циррозу и печеночной недостаточности, а в особо тяжелой клинической ситуации – к печеночной коме и смерти.

    Прогноз благоприятный, если гепатотоксическое средство успели отменить еще до наступления деструктивных изменений в клетках печени.

    Ковтонюк Оксана Владимировна, медицинский обозреватель, хирург, врач-консультант

    13,734 просмотров всего, 1 просмотров сегодня

    Оставьте комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *