Плавикс, 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 шт

Инструкция на Плавикс

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
активное вещество:
клопидогрела гидросульфат в форме II 97,875 мг
(в пересчете на клопидогрел — 75 мг)
вспомогательные вещества: маннитол — 68,925 мг; макрогол 6000 — 34 мг; МКЦ (с низким содержанием воды — 90 мкм) — 31 мг; гипролоза низкозамещенная — 12,9 мг; касторовое масло гидрогенизированное — 3,3 мг
оболочка пленочная: Opadry розовый (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (E171), триацетин, краситель железа оксид красный (E172) — 7,5 мг; воск карнаубский — следы

Описание

Круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «75» на одной стороне и «I 171» — на другой.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Фармакокинетика

Всасывание. При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Средние значения Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу, его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного метаболита, производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома P450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов. Cmax активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Cmax после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела Cmax достигается в течение приблизительно 30–60 мин.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14 С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки (в мочу) и приблизительно 46% радиоактивности — с каловыми массами. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, лиц негроидной расы — 4% и китайцев — 14%.

Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 получали схему лечения 600 мг — нагрузочная доза/150 мг — поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента СYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования метаанализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения Css, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4%, соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.

Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента СYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента СYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента СYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучалась.

Плавикс: Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений:

взрослые пациенты с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 мес) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

взрослые пациенты с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с АСК);

— c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с АСК).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).

Пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и лица пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий. Препарат принимается по 75 мг 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3-му мес лечения.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST). Клопидогрел следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в комбинации с АСК в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере 4 нед. Эффективность применения комбинации клопидогрела и АСК при этом показании свыше 4 нед не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Клопидогрел следует принимать 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать прием АСК (75–100 мг/сут).

Пропуск приема очередной дозы

1. Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.

2. Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем — 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYP2C19.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Дети. Отсутствует опыт применения препарата у детей.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пациенты женского и мужского пола. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования на животных не выявили ни прямые, ни непрямые неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека — неизвестно. Так как многие ЛС могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности приема препарата Плавикс ® для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата, или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.

Плавикс: Противопоказания

повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

тяжелая печеночная недостаточность;

острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность и период лактации (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью при следующих состояниях: умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства (см. «Особые указания»); при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как АСК) и НПВП); у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений или СИОЗС (см. «Взаимодействие», «Особые указания»); при одновременном применении с ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. «Взаимодействие»), у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»); при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Особые указания»); при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. «Особые указания»).

Плавикс: Побочные действия

Данные, полученные в клинических исследованиях

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE A.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4% и 1,6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2% и 2,7% соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, — 0,7% и 1,1% соответственно. Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше — 7,3% против 6,5%. Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6% и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4% и 0,5% соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% против 2,7%) и малых кровотечений (5,1% против 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Читайте также:  Как повысить пульс в домашних условиях, быстро, не повышая давление

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК ( 200 мг — 4,9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК ( 200 мг — 4%). У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4% в группе клопидогрел + АСК и 5,3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (плацебо + АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых как внутричерепные кровоизлияния или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения ( 9 /л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае, если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии. Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении ( 9 /л) составила 0,2% — у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% — у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов 9 /л.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT, ACTIVE-A

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований, представлена в соответствии со следующей классификацией ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1% и

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Антидот клопидогрела не установлен.

Взаимодействие

С ЛС, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения: имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное с клопидогрелом применение лекарственных препаратов, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Варфарин: хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов: в связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов, их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях — см. «Особые указания»).

С АСК не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК в дозе 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приемом клопидогрела. Т.к. между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) до 1 года.

С гепарином: по данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантный эффект клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

С тромболитиками: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

С НПВП: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВС. Поэтому назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

С СИОЗС: так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

С другой одновременно проводимой терапией

С сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например омепразол, эзомепразол) (см. «Фармакокинетика, подраздел Фармакогенетика, «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лантопразол. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми ЛС, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали:

— что при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или их сочетанием клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенное влияние на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

— антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450.

— ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, БКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, средства гормонозаместительной терапии и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

С ЛС, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел так же, как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных, получающих АСК, другие НПВС, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечений (см. «Взаимодействие»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

Если больному предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (НПВС, в т.ч. АСК) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Больные должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающейся неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает риск развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае клинической доказанности преимущества от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, они могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. «Фармакокинетика» подраздел Фармакогенетика, «С осторожностью», «Способ применения и дозы»). У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. «Побочные действия»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. «Побочные действия»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Плавикс ® не оказывает существенное влияние на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Плавикс

  • Показания
  • Противопоказания
  • Способ применения и дозы
  • Побочные действия
  • Взаимодействие, совместимость, несовместимость
  • Аналоги
  • Действующее вещество
  • Фармакологическая группа
  • Лекарственная форма
  • Фармакологическое действие
  • Особые указания
  • Отзывы и консультации

Показания к применению

Применение препарата показано для предотвращения атеротромботических осложнений:

У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

— c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Также препарат назначается для предотвращениа атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая

инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии); у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Таблетки покрытые оболочкой

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ Плавикса; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или

внутричерепное кровоизлияние; редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Препарат назначают с осторожностью:

при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

— При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);

— При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты);

— У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС);

— У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19;

— При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций);

— При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с аспирином).

Как применять: дозировка и курс лечения

Внутрь, взрослым — по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес — у больных после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение начинают с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжают приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки).

В случае пропуска приема очередной дозы:

— Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время.

— Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Фармакологическое действие

Антиагрегантное средство; специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPI Ib/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Читайте также:  Лейкоциты в крови повышены: причины, как снизить, чем опасно

При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Побочные действия

Кровотечения и кровоизлияния: желудочно-кишечные, в местах пункций артерий; пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение, реже гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (главным образом, конъюнктивальных); очень редко — внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая нейтропения, тяжелая тромбоцитопения; в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезия; редко — вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, боль в животе, диарея; нечасто — тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Дерматологические реакции: нечасто — сыпь, зуд.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — увеличение времени кровотечения.

Передозировка Плавикса может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Особые указания

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для больного ЛС.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Применение клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Взаимодействие

Усиливает антиагрегантный эффект аспирина, гепарина, непрямых антикоагулянтов, НПВП, повышает риск развития кровотечений из ЖКТ.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения, поэтому, следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

Ингибируя активность одного из ферментов цитохрома CYP2C9, повышает концентрацию ЛС, метаболизирующихся посредством CYP2C9, в частности, следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы.

Т.к. селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Вопросы, ответы, отзывы по препарату Плавикс

Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.

Плавикс® (75 мг)

Инструкция

  • русский
  • қазақша

Торговое название

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 75 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — клопидогрела гидросульфат (эквивалентно клопидогрелу основанию 75,000 мг) 97,875 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное,

состав оболочки: Опадрай 32 K 14834, тип II (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа (III) оксид красный), воск карнаубский.

Описание

Таблетки круглой формы, со слегка выпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «75» на одной стороне и «1171» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов. Клопидогрел.

Код АТХ ВО1АС04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема в дозе 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. Судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела, всасывание не менее чем 50%.

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь in vitro с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание in vitro является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. In vitro and in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. In vitro активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

После приема клопидогрела, меченого- 14С, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше. Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из 4-х CYP2C19 групп метаболизаторов (ультрабыстрые, быстрые, средние и медленные) был оценен фармакокинетический и антитромбоцитарный эффект с приемом 300 мг с последующим 75 мг в сутки и 600 мг с последующим 150 мг в сутки клопидогрела, каждая в течении 5 дней (равновесное состояние). Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдалось. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом была ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения дозового режима 300 мг/75 мг антитромбоцитарная ответная реакция была пониженной у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) — средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы были на режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом была больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составила 32% (24 часа) и 61% (день 5), что было больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находившимся на режиме 300 мг/75 мг. Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не был установлен.

Экспозиция активным метаболитом была снижена на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), было ниже (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которое наблюдалось у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, было аналогичным, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах тоже было аналогичным.

Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности (см. «Фармакогенетика»). Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях.

Фармакодинамика

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP2С19 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий

— взрослые больные, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до

менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или

больные с диагностированным заболеванием периферических артерий

— взрослые больные, страдающие синдромом острой коронарной

— синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST

(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том

числе больным, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного

коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

— острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК

у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

— взрослые больные с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, больные с непереносимостью

антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых низкий, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь. Можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Взрослые и пожилые больные

Клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг.

У больных, страдающим синдромом острой коронарной недостаточности:

— синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинического исследования служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.

— острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК свыше 4-х недель при данной ситуации не изучался (см. «Фармакодинамика»).

Больным с мерцательной аритмией клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-100 мг в сутки) и продолжить её применение в комбинации с клопидогрелем (см. «Фармакодинамика»).

Если доза пропущена:

— прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приёма лекарства: больным следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приёма лекарства

— прошло больше 12 часов: больным следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приёма лекарства, но нельзя принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения пациентов с нарушением почечной функции ограничен (см. «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен (см. «Особые указания»).

Побочные действия

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

— гематома и травматический ушиб

— желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

Плавикс

Плавикс: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Plavix

Код ATX: B01AC04

Действующее вещество: клопидогрел (Clopidogrel)

Производитель: Санофи-Винтроп Индастри (Sanofi-Winthrop Industrie) (Франция)

Актуализация описания и фото: 26.11.2018

Цены в аптеках: от 763 руб.

Плавикс – лекарственное средство, применяемое для уменьшения тромбообразования посредством торможения агрегации тромбоцитов.

Форма выпуска и состав

Выпускают Плавикс в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой:

  • дозировка 75 мг: слегка двояковыпуклые, круглые, розового цвета, с гравировкой «I I7I» на одной стороне и «75» – на другой (по 7 или 14 шт. в блистере, в картонной пачке 1, 2 или 3 блистера; по 10 шт. в блистере, в картонной пачке 1, 2, 3 или 10 блистеров);
  • дозировка 300 мг: продолговатые, розового цвета, с гравировкой «1332» на одной стороне и «300» – на другой (по 10 шт. в блистере, в картонной пачке 1 или 3 блистера).

В 1 таблетке содержатся:

  • активные вещества: клопидогрела гидросульфат в форме II – 97,875 или 391,5 мг (что эквивалентно содержанию 75 и 300 мг клопидогрела соответственно);
  • дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное, маннитол, гипролоза низкозамещенная;
  • пленочная оболочка: Opadry розовый [гипромеллоза, лактозы моногидрат, триацетин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172)], воск карнаубский.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клопидогрел является пролекарством у которого один из метаболитов проявляет активность и подавляет склеивание (агрегацию) тромбоцитов. Данный метаболит клопидогрела избирательно препятствует связи аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором на поверхности тромбоцитов и дальнейшей активации комплекса гликопротеина IIb/IIIa, обусловленной АДФ. В результате этого происходит блокировка агрегации тромбоцитов, которые из-за необратимого связывания на протяжении оставшегося жизненного цикла (приблизительно 7–10 суток) теряют восприимчивость к стимуляции АДФ.

Процесс восстановления нормальной функции тромбоцитов протекает со скоростью, соответствующей скорости их обновления. Также происходит подавление индуцированного другими агонистами склеивания тромбоцитов посредством блокировки высвобождаемым АДФ их повышенной активации. Поскольку формирование активного метаболита клопидогрела происходит с участием изоферментов системы P450, отдельные представители которых могут отличаться полиморфизмом и подавляться другими препаратами, адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов может наблюдаться не у всех пациентов.

При ежедневном использовании клопидогрела в дозе 75 мг уже с первого дня приема определяется существенное, индуцируемое АДФ, угнетение агрегации тромбоцитов, которое постепенно на протяжении 3–7 суток возрастает и достигает постоянного уровня. При равновесном состоянии препарата агрегация тромбоцитов угнетается в среднем на 40–60%. Примерно спустя 5 суток после завершения терапии отмечается первоначальный уровень склеивания тромбоцитов и продолжительности кровотечения.

В процессе небольшого сравнительного исследования фармакодинамических эффектов клопидогрела у мужчин и женщин, у последних отмечалось меньшее подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, однако различий в удлинении времени кровотечения не фиксировалось. При проведении большого контролируемого исследования CAPRIE [клопидогрел при сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у больных с угрозой возникновения ишемических осложнений], у мужчин и у женщин частота клинических исходов, побочных реакций и отклонений клинико-лабораторных показателей от нормы была одинаковой.

Клопидогрел предупреждает развития атеротромбоза на фоне любой локализации атеросклеротического поражения сосудов, в т. ч. при поражениях коронарных, церебральных или периферических артерий.

Согласно данным клинических исследований ACTIVE-A, у больных с фибрилляцией предсердий, неспособных принимать непрямые антикоагулянты, и при наличии у них не менее одного фактора риска сосудистых осложнений, клопидогрел в сочетании с АСК, в сравнении c терапией только АСК, снижал суммарный риск появления новых ишемических событий [комбинированный показатель инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти] преимущественно за счет уменьшения угрозы развития инсульта.

При недавно перенесенном ИМ, инсульте или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием Плавикса в суточной дозе 75 мг достоверно вызывает снижение риска возникновения ишемических осложнений. Наибольшая эффективность в подобных случаях отмечается у больных с окклюзионной болезнью периферических артерий, особенно в сочетании с указаниями в анамнезе на инфаркт миокарда, а также у пациентов моложе 75 лет.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ИМ, нестабильная стенокардия) прием Плавикса в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг в сутки в сочетании с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другими стандартными терапиями, вне зависимости от сопутствующих видов лечения [гиполипидемические средства, гепаринотерапия, β-адреноблокаторы, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)], достоверно уменьшает суммарный риск развития новых ишемических событий на 17% при консервативном лечении, на 29% – после осуществления чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентированием или без него, и на 10% – после проведения аортокоронарного шунтирования.

Читайте также:  О норме хеликобактер пилори в анализе крови в цифрах

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST использование Плавикса в течение первых 12 часов ИМ в нагрузочной дозе 300 мг, и в дальнейшем по 75 мг в сутки, сочетано с АСК (ударная доза 150–325 мг, затем 1 раз в сутки по 75–162 мг) и фибринолитиком (при необходимости – с гепарином), уменьшает общий показатель частоты окклюзии инфаркт-зависимой коронарной артерии, обнаруживаемой при выписке из стационара, развития повторного ИМ или летальных исходов.

У больных с острым ИМ, снижением сегмента ST, подъемом сегмента ST, блокадой левой ножки пучка Гиса, использование Плавикса в суточной дозе 75 мг сочетано с АСК 1 раз в сутки по 162 мг способствует снижению частоты смертельных исходов по любой из причин, и комбинированной частоты инсульта, первого повторного ИМ и смертельных исходов.

Фармакокинетика

После перорального однократного и курсового приема Плавикса в дозе 75 мг отмечается быстрое всасывание активного вещества. Максимальная концентрация (Cmax) неизмененного клопидогрела в плазме (2,2–2,5 нг/мл) наблюдается примерно спустя 45 минут после перорального приема. По количеству экскретируемых метаболитов клопидогрела с мочой можно сделать вывод, что абсорбируется не менее 50% принятого внутрь вещества. С белками плазмы in vitro клопидогрел и его основной неактивный метаболит, циркулирующий в крови, обратимо связываются на 98% и 94% соответственно. Эта связь остается ненасыщаемой и концентрации 100 мг/мл не достигает.

Процесс метаболической трансформации клопидогрела происходит в печени, in vitro и in vivo она протекает 2 путями:

  1. Посредством гидролиза с помощью ферментов эстераз, с формированием инертного производного карбоксильной кислоты (охватывает 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме).
  2. При участии изоферментов системы цитохрома Р450. Сначала в ходе биотрансформации клопидогрела образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел, дальнейший метаболизм которого приводит к возникновению активного метаболита клопидогрела – его тиольного производного. In vitro данный метаболит образуется преимущественно с помощью изофермента CYP2C19 и некоторых других изоферментов, в т. ч. CYP3A4, CYP2B6 и CYP1A2.

Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в исследованиях in vitro, быстро и необратимо осуществляет связь с рецепторами тромбоцитов, тем самым ингибируя агрегацию последних. После однократного приема Плавикса в нагрузочной дозе 300 мг, Cmax тиольного производного клопидогрела превосходит в 2 раза величину таковой после 4 дней использования препарата в поддерживающей дозе 75 мг. Достигается Cmax спустя 30–60 минут после приема средства.

На протяжении 120 часов после перорального приема 14С-меченого клопидогрела, экскретируется через почки с мочой примерно 50% полученной дозы, а через кишечник с каловыми массами – около 46%. После приема 75 мг Плавикса период полувыведения (Т1/2) клопидогрела примерно равен 6 часам. При однократном и повторном использовании доз действующего вещества Т1/2 его основного неактивного метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов.

Фармакогенетика

Активный и промежуточный метаболиты (2-оксоклопидогрел) клопидогрела продуцируются при участии изофермента CYP2C19. Антиагрегантный эффект и фармакокинетика активного метаболита клопидогрела по результатам исследований агрегации тромбоцитов ex vivo, находятся в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Функциональному метаболизму соответствует полностью аллель гена CYP2C19*1, а к нефункциональным аллелям относятся CYP2C19*3 и CYP2C19*2. Наличие последних приводит к ухудшению процесса метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Прочие аллели, с которыми ассоциируется отсутствие/снижение метаболизма, встречаются намного реже, к таковым относят CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. При слабой активности изофермента CYP2C19 у пациентов имеется два указанных выше нефункциональных аллеля. В соответствии с опубликованными данными, ответственные за пониженный метаболизм генотипы CYP 2C19 обнаруживаются у 2% представителей европеоидной расы, у 4% – негроидной расы и у 14% лиц китайской национальности.

В настоящее время имеются специальные тесты, которые позволяют определить генотип CYP 2C19 пациента.

Оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, принимавших клопидогрел в процессе рандомизированных, проспективных, контролируемых исследований не проводилась.

Распространенность аллелей генов CYP2C19, вызывающих промежуточную и низкую активность данного изофермента, находится в зависимости от расовой принадлежности. Ограниченные литературные данные относительно их распространенности у пациентов монголоидной расы не позволяют оценить у них клиническое значение генотипирования изофермента CYP2C19 для возникновения ишемических осложнений.

Показания к применению

Согласно инструкции, Плавикс рекомендован к применению (в сочетании с АСК) для предотвращения атеротромботических осложнений при наличии острого коронарного синдрома:

  • с подъемом сегмента ST (острый ИМ), а также для дозировки 75 мг – при медикаментозной терапии и возможности осуществления тромболизиса;
  • без подъема сегмента ST (ИМ без зубца Q или нестабильная стенокардия), в т. ч. после проведенного стентирования при чрескожном коронарном вмешательстве.

Плавикс 75 мг дополнительно показан к приему в следующих целях:

  • профилактика атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших ИМ (в период от нескольких до 35 дней после его возникновения), ишемический инсульт (в период от 7 дней до 6 месяцев после его возникновения) или у лиц с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
  • профилактика тромбоэмболических и атеротромботических осложнений, в т. ч. инсульта, при наличии фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии), включая пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих низкую вероятность развития кровотечения, как минимум один фактор риска появления сосудистых осложнений, и наличие противопоказаний к применению непрямых антикоагулянтов (в сочетании с АСК).

Противопоказания

  • возраст до 18 лет;
  • острое кровотечение, включая внутричерепное кровоизлияние или кровотечение из пептической язвы;
  • тяжелое нарушение функции печени;
  • синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, дефицит лактазы, наследственная непереносимость галактозы;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому дополнительному компоненту препарата.

Относительные (следует использовать таблетки Плавикс с особой осторожностью):

  • почечная недостаточность;
  • умеренная степень печеночной недостаточности, при которой может усугубляться предрасположенность к кровотечению;
  • заболевания, при которых отмечается склонность к возникновению кровотечений (преимущественно желудочно-кишечных или внутриглазных), и в особенности при сопутствующем применении лекарственных средств, которые могут спровоцировать дефекты слизистой оболочки пищеварительного тракта, таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (ввиду того, что клопидогрел увеличивает время кровотечения);
  • низкая активность изофермента CYP2C19;
  • наличие повышенного риска появления кровотечений из-за хирургического вмешательства, травм, или других патологических состояний, а также у больных принимающих гепарин, варфарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, АСК, НПВП, и другие лекарственные препараты, терапия которыми ассоциируется с угрозой кровотечений, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС);
  • комбинация со средствами, относящимися к субстратам изофермента CYP2C8 (паклитаксел, репаглинид) из-за риска повышения их плазменных концентраций;
  • недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (в сочетании с АСК);
  • гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и аллергические реакции (сыпь, ангионевротический отек) на другие тиенопиридины (тиклопидин, празугрел), из-за риска появления перекрестных гематологических и аллергических реакций (рекомендуется проведение их мониторинга).

Инструкция по применению Плавикса: способ и дозировка

Плавикс принимают перорально, вне зависимости от приема пищи.

В качестве нагрузочной дозы больным с острым коронарным синдромом назначают таблетки в дозе 300 мг, при проведении поддерживающей терапии используют таблетки Плавикс 75 мг.

Рекомендуемый режим дозирования Плавикса в зависимости от показаний:

  • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ИМ без зубца Q на ЭКГ или нестабильная стенокардия): принимают однократно нагрузочную дозу 300 мг, после этого терапию продолжают, принимая 1 раз в сутки по 75 мг и комбинируя с АСК в суточной дозе 75–325 мг; ввиду того, что использование АСК в больших дозах усугубляет риск кровотечений, при данном показании ее рекомендуется принимать в дозе, не превышающей 100 мг; максимальный терапевтический эффект отмечается спустя 3 месяца после начала приема, курс – до 12 месяцев;
  • острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый ИМ с подъемом сегмента ST): принимают 1 раз в сутки по 75 мг с первоначальным приемом однократной нагрузочной дозы 300 мг в сочетании с АСК и тромболитиками (или без них); комбинированное лечение начинают сразу же после появления первых симптомов поражения, курс – не менее 4 недель; при лечении больных старше 75 лет прием нагрузочной дозы клопидогрела не назначают; эффективность сочетания клопидогрела и АСК свыше 4 недель при этом показании не была изучена;
  • ишемический инсульт, ИМ, диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий: принимают 1 раз в сутки таблетки Плавикс 75 мг;
  • фибрилляция предсердий: принимают 1 раз в сутки по 75 мг, сочетано с клопидогрелом следует начать и затем продолжить прием АСК в суточных дозах 75–100 мг.

В случае пропуска очередной дозы, если с момента, когда ее нужно было использовать прошло менее 12 часов, требуется немедленно принять пропущенную дозу, а следующую – в обычное время. Если же после пропуска приема прошло более 12 часов, рекомендуется принять следующую очередную дозу в обычное время (не удваивая ее).

Генетически обусловленная сниженная активность изофермента CYP2C19, как правило, ассоциируется с ослаблением антиагрегантного эффекта клопидогрела. Режим использования высоких доз (600 мг – нагрузочная, а затем 150 мг – поддерживающая доза 1 раз в сутки ежедневно) при низкой активности данного изофермента повышает антиагрегантное воздействие вещества. Однако оптимальный режим дозирования Плавикса в настоящее время для пациентов с генетически обусловленным сниженным метаболизмом в исследованиях по оценкам клинических исходов еще не установлен.

Побочные действия

Безопасность Плавикса определялась в ходе проведения клинических исследований с участием более 44 000 пациентов, 12 000 из которых, получали препарат в течение года или свыше. Переносимость клопидогрела в суточной дозе 75 мг в исследовании CAPRIE в целом соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг в сутки, в независимости от пола, возраста и расовой принадлежности пациентов.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, которые отмечались в период проведения исследований:

  • нервная система: нечасто – головокружение, головная боль, парестезия; редко – вертиго;
  • пищеварительная система: часто – боль в животе, диарея, диспепсия; нечасто – рвота, вздутие живота, тошнота, запор, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, язва желудка;
  • система кроветворения: нечасто – уменьшение числа тромбоцитов/нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия, лейкопения;
  • свертывающая система крови: нечасто – удлинение времени кровотечения;
  • дерматологические реакции: нечасто – зуд, сыпь.

Побочные реакции, зарегистрированные на основании данных постмаркетингового опыта использования Плавикса (с неизвестной частотой):

  • система кроветворения: апластическая панцитопения/анемия, гранулоцитопения, агранулоцитоз, приобретенная гемофилия А, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
  • геморрагические нарушения: отдельные серьезные кровотечения, в большинстве случаев такие как скелетно-мышечные, подкожные, глазные кровоизлияния (в ткани и сетчатку глаза, конъюнктивальные), кровотечения из дыхательных путей (легочное кровотечение, кровохарканье), носовые кровотечения, гематурия, кровотечения из послеоперационных ран; случаи кровотечений с летальным исходом (преимущественно внутричерепные или забрюшинные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения);
  • пищеварительная система: стоматит, панкреатит, колит (в т. ч. лимфоцитарный или язвенный), гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность;
  • дыхательная система: бронхоспазм, интерстициальная/эозинофильная пневмония;
  • сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления, васкулит;
  • костно-мышечная система: артралгия, миалгия, артрит;
  • половая система и молочная железа: гинекомастия;
  • мочевыделительная система: гломерулонефрит;
  • аллергические реакции: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; перекрестные аллергические/гематологические реакции с другими тиенопиридинами (тиклопидин, празугрел);
  • нервная система: нарушения вкусового восприятия;
  • психические нарушения: галлюцинации, спутанность сознания;
  • дерматологические реакции: зуд, эритематозная/макулопапулезная/эксфолиативная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, буллезный дерматит (синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, экзема, плоский лишай, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдромом);
  • лабораторные и инструментальные данные: отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, возрастание уровня креатинина в крови;
  • общие расстройства: лихорадка.

Передозировка

Симптомом передозировки Плавикса может быть удлинение периода кровотечения, и дальнейшие осложнения в виде возникновения кровотечений. Антидот клопидогрела неизвестен.

При развитии кровотечения проводят соответствующие лечебные мероприятия. Для быстрого восстановления удлинившегося времени кровотечения, в случае необходимости, назначают переливание тромбоцитарной массы.

Особые указания

В период терапии Плавиксом, особенно на протяжении первых недель курса и/или после проведения инвазивных кардиологических процедур, или оперативного вмешательства, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления каких-либо возможных признаков кровотечения, в т. ч. скрытого.

Из-за существующего риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций при появлении на фоне использования Плавикса характерных симптомов, свидетельствующих о возможном кровотечении, требуется незамедлительно сделать клинический анализ крови, анализ функциональной активности тромбоцитов, установить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов и провести другие необходимые тесты.

При предстоящем проведении планового хирургического вмешательства, если при этом нет необходимости в антиагрегантном эффекте, за 5–7 дней до операции следует прекратить прием Плавикса.

Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения препаратом (при осуществлении монотерапии или при сочетании с АСК) может потребоваться больше чем обычно времени для остановки кровотечения, и что им необходимо сообщать лечащему врачу о любом развитии необычного кровотечения (по локализации/длительности). Также следует сообщать врачу (в т. ч. стоматологу) о приеме клопидогрела перед проведением любой операции и перед началом применения любого нового лекарственного средства.

Крайне редко после приема Плавикса (иногда даже кратковременного) отмечались случаи возникновения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), проявляющейся такими нарушениями как тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия в сочетании с неврологическими проявлениями, функциональными нарушениями почек или лихорадкой. Поскольку ТТП является потенциально жизнеугрожающим состоянием, при ее возникновении требуется проведение неотложных терапевтических мер, включая назначение плазмафереза.

При недавно произошедшем преходящем нарушении мозгового кровообращения или инсульте и наличии высокого риска появления повторных ишемических осложнений, сочетанное использование клопидогрела и АСК приводит к повышению частоты возникновения больших кровотечений. Такое комбинированное лечение нужно проводить с особой осторожностью и только при доказанной клинической пользе его назначения.

Во время курса терапии были зарегистрированы случаи появления приобретенной гемофилии. Если было подтверждено изолированное увеличение АЧТВ, сопровождающееся или не сопровождающееся развитием кровотечения, требуется рассмотреть вопрос о возможности возникновения приобретенной гемофилии. При подтверждении диагноза необходимо отказаться от приема клопидогрела, находиться под наблюдением специалиста и получать соответствующее лечение.

У больных со слабой активностью изофермента CYP2C19 при использовании Плавикса в рекомендованных дозах отмечается низкий уровень содержания в плазме активного метаболита клопидогрела, что обуславливает его менее выраженное антиагрегантное воздействие. Если такие больные в период терапии принимают обычно рекомендованные дозы клопидогрела, то при чрескожном коронарном вмешательстве или остром коронарном синдроме у них повышается риск появления сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с больными, у которых определяется нормальный метаболизм CYP2C19. В целях выбора терапевтической стратегии могут быть использованы имеющиеся тесты для установления генотипа CYP2C19.

Ввиду отсутствия данных по использованию клопидогрела на фоне острого инсульта с давностью менее 7 дней, прием Плавикса при этом состоянии не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Антиагрегантное средство Плавикс не оказывает значимого влияния на способность управлять автотранспортом и другой сложной и потенциально опасной техникой.

Применение при беременности и лактации

В ходе исследований на животных не было установлено прямого или опосредованного отрицательного влияния клопидогрела на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. Но поскольку по результатам испытаний на животных не всегда можно спрогнозировать реакцию у человека, а также ввиду отсутствия данных адекватно контролируемых клинических исследований по использованию препарата у беременных женщин, прием Плавикса во время беременности противопоказан.

В исследованиях на животных было установлено, что препарат и его метаболиты проникают в материнское молоко, поэтому в период терапии следует прекратить кормление грудью.

Применение в детском возрасте

Плавикс противопоказано принимать лицам младше 18 лет, поскольку отсутствуют данные относительно эффективности и безопасности его использования пациентами этой возрастной категории.

При нарушениях функции почек

Плавикс следует назначать с осторожностью при почечной недостаточности из-за ограниченного клинического опыта его применения.

При нарушениях функции печени

Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности принимать антиагрегантное средство противопоказано.

При наличии умеренной степени печеночной недостаточности, на фоне которой повышается потенциальный риск развития кровотечения (ввиду ограниченного клинического опыта использования), Плавикс назначают с особой осторожностью. Во время лечения требуется осуществлять контроль функциональной активности печени. В случае ее тяжелых поражений требуется учитывать вероятность возникновения геморрагического диатеза.

Применение в пожилом возрасте

Терапию Плавиксом у пожилых пациентов (старше 75 лет) рекомендуется начинать без использования ударной дозы.

Лекарственное взаимодействие

  • эзомепразол, омепразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП); флуоксетин, флувоксамин, вориконазол, моклобемид, тиклопидин, флуконазол, ципрофлоксацин, карбамазепин, циметидин, хлорамфеникол окскарбазепин, (сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19): возможно снижение уровня концентрации активного метаболита клопидогрела; ввиду того что клиническое значение данного взаимодействия не выяснено, рекомендуется избегать комбинации этих средств с клопидогрелом; при необходимости сочетанного приема с ИПП следует использовать последний с наименьшим подавлением изофермента CYP2C19, например, пантопразол и лансопразол;
  • атенолол и/или нифедипин: не отмечалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия;
  • фенобарбитал, эстрогены: не наблюдалось значительного изменения фармакодинамической активности клопидогрела;
  • дигоксин, теофиллин: не отмечалось изменения их фармакокинетических параметров;
  • антацидные средства: не выявлено снижения абсорбции клопидогрела;
  • ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, гиполипидемические средства, диуретики, гипогликемические средства (в т. ч. инсулин), блокаторы медленных кальциевых каналов, коронарные вазодилататоры, препараты для гормонозаместительной терапии, противоэпилептические средства, блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов: не выявлено признаков клинически значимых нежелательных эффектов;
  • толбутамид, фенитоин; НПВП, метаболизующиеся под действием изофермента CYP2C9: изменение метаболизма данных средств является маловероятным.

Аналоги

Аналогами Плавикса являются Кардутол, Агрегаль, Детромб, Зилт, Клопидекс, Клопирел, Листаб, Пидогрел, Лопирел, Плагрил и др.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей. Хранить при температуре, не превышающей 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Плавиксе

Отзывы о Плавиксе в большинстве случаев положительные. Пациенты указывают на высокую эффективность антиагрегантного средства при его использовании для разжижения крови в случае угрозы формирования тромбов. К достоинствам препарата относят возможность принимать его независимо от режима питания.

В редких случаях встречаются жалобы на развитие в период терапии нежелательных эффектов в виде диареи, метеоризма, тошноты, диспепсии. Недостатком препарата почти все считают его высокую стоимость, а поскольку иногда курс лечения может достигать 12 месяцев, некоторые пациенты отмечают, что были вынуждены заменить Плавикс после консультации врача более дешевыми аналогами.

Цена на Плавикс в аптеках

Цена на Плавикс таблетки, покрытые пленочной оболочкой, может составлять:

  • дозировка 75 мг: 21 шт. в упаковке – 2330–2700 руб., 28 шт. – 2620–3000 руб., 100 шт. – 6960–7900 руб.;
  • дозировка 300 мг: 10 шт. в упаковке – 2250–2400 руб.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *